扶正固本类药物抗肿瘤转移作用机制的研究进展
时间：2022-03-28 09:56:26
肿瘤转移是一个极其复杂的多基因调控和多步骤发展过程,并涉及到肿瘤细胞、机体、靶组织的相互作用和影响,涉及到一系列肿瘤侵袭转移相关基因的结构和功能异常,从而影响其抗侵袭转移功能的正常发挥。临床及实验研究证实,扶正固本类药物通过益气健脾、养阴补血、温阳补肾等方法,具有一定的抗肿瘤转移的作用[1-2]。随着中医药和现代医学的发展,扶正固本类药物抗肿瘤转移的作用机制有了深入的研究,本文将近几年相关研究和运用概况综述如下。
1 机体正虚对肿瘤转移的影响
中医学强调,疾病的发生发展是人体“五脏元真”和外界“客气邪风”两方面因素的相互作用。
1.1 肿瘤发生的内因是机体正气不足:中医学认为,正气旺盛,气血充盈,卫外密固,人体的内脏功能正常,病邪难于侵入,疾病无以发生,正如《素问•刺法论》云:“正气存内,邪不可干。”《素问•评热病论》云:“邪之所凑,其气必虚。”
1.2 机体正虚促使肿瘤病情加重发生转移:中医学对肿瘤转移的发生及传变早有认识。《灵枢•百病始生》中记载:“虚邪之中人也,…留而不去,则传舍于络脉”,“留著于脉稽留而不去,息而成积。或著孙脉,或著络脉,…或著于肠胃之募原,上连于缓筋,邪气淫,不可胜论。”[3]癌瘤形成后,癌毒播散,经由孙脉、络脉、经脉,进而侵犯脏腑、组织(胃肠、募原等),阐述了肿瘤由局部向远处转移的过程,指出肿瘤转移发生的关键是以脏腑虚损为本,邪毒流散为标[4]。
现代医学认为,由于机体的正气对肿瘤有较强的抑制能力,加之外科的手术切除肿瘤在一定意义上就是驱除病邪,一定意义上也有利于机体正气的恢复,进一步使肿瘤生长受到抑制。
由上可以看出,体内肿瘤毒邪的存在是转移发生的外因,而肿瘤毒邪对机体正气的耗散致使正气亏虚、正不抑邪是肿瘤转移发生的内因。正气的强或弱,是决定肿瘤转移的重要因素,也决定着癌瘤转移与否、转移方式和速度。同时,提示在治疗中运用扶正固本法抑制肿瘤转移的重要性。
2 扶正固本类药物抗肿瘤及转移的研究
《素问•阴阳应象大论》云“治病必求于本”。《医宗必读•脾为后天之本论》曰“善为医者,必责其本”。亦是肿瘤之治,理应扶正补虚以固其本。如张元素所说“养正则积自消”。
肿瘤的发生和转移以正气亏虚为本,邪实为标。正虚不外气、血、阴、阳,先、后天之本受损。扶正固本亦善从益气健脾、养阴补血、温阳补肾治。张元素认为:“盖积聚症瘕,必由元气不足,不能运行而致之。欲其消散,必借脾胃气旺,能渐渐消磨开散,以收平复之功。”若脾胃虚弱,不能进食或食之不能化,则人体得不到水谷的滋养而正气不足,不能抵抗病邪。故扶正固本,重在益气调脾为主,使人体气血津液充足,真气来复,胃纳日旺,精血日生,则机体振奋与邪气抗争。
2.1 增强机体免疫:徐振哗等[5]认为,免疫功能低下是恶性肿瘤复发和转移的关键。刘海涛等[6]通复制转移LA795小鼠肺癌模型,应用放免法检测小鼠外周血IL-2、肿瘤坏死因子a(TNF-a)的含量。结果中药扶正方(黄芪、当归、黄精等)可上调肿瘤组小鼠外周血IL-2、TNF-a的含量,提示扶正方有抗肿瘤和转移作用作用,其机制与调节免疫功能有关。参麦注射液配合化疗能够提高肺癌患者CD3,和CD4/CD8比值及LAK细胞、NK细胞活性,说明参麦注射液对细胞免疫有良好的调节作用[7-8]。
2.2 促进细胞分化成熟,抑制肿瘤细胞生长:多种补益中药能促进干细胞分化为成熟细胞。许昕等[9]认为补肾药物可能能够直接或间接抑制大鼠肉瘤细胞MR106的细胞分化和增殖,从而起到抑制瘤细胞的作用。亦实验证明,其他很多中药如当归、丹参、刺五加等均能促进某些干细胞分化为特定的成熟的体细胞。肿瘤细胞是一群分化不完全的细胞,而补益中药能促进细胞分化,因而扶正固本类药物可以通过诱导细胞分化成熟而抑制肿瘤细胞的生长。
2.3 影响肿瘤细胞周期:细胞周期失控引起细胞无限增殖是导致癌变的主要原因,抑制肿瘤细胞增殖,对细胞周期进行调控十分重要,使肿瘤细胞停滞于G0、G1期,而不进入S期进行DNA复制,从而起到抑制肿瘤细胞生长和抗转移的作用。Onishi等研究表明补中益气汤可以抑制结肠癌肝转移[10]。梁朝晖等[11]用免疫组化法检测中药组方(黄芪、补骨脂、灵芝等)对小鼠Lewis肺癌肿瘤细胞Cyclin D1的表达,研究结果表明中药组方治疗组肿瘤细胞Cyclin D1标记指数低于生理盐水组(P0.05),证明中药组方能有效抑制肿瘤细胞Cyclin D1的表达,使肿瘤细胞停滞于G0、G1期,起到抗肿瘤的作用。
2.4 诱导癌细胞凋亡:诱导细胞凋亡的基因突变失活或抑制凋亡的基因过度表达,肿瘤细胞便可通过某些途径逃避凋亡,发生转移。赵爱光等研究了健脾类中药四君子汤在体内诱导移植性人胃癌细胞凋亡的作用,发现四君子汤对裸小鼠移植性人胃癌细胞瘤抑瘤率、肿瘤细胞凋亡指数与对照组比较有显著提高[12]。王哲等[13]采用光、电镜形态学观察的方法研究益气活血解毒方(红参、黄芪、莪术、桃仁、白花蛇舌草、天花粉、半枝莲、仙鹤草等)对小鼠Lewis肺癌细胞凋亡的影响,结果实验组与对照组比较,肿瘤团块较小,异型性不明显,病理性核分裂较少,电镜下可见凋亡小体形成。认为益气活血解毒方具有抗肺癌作用,其作用机理是通过诱导肿瘤细胞凋亡来实现的。
2.5 调节肿瘤转移相关基因的表达:肿瘤相关基因表达异常与肿瘤转移的关系十分密切。肿瘤在生长过程中受到内分泌、旁分泌、自身分泌的调节。上调转移抑制基因表达、下调促转移基因的表达可以有效的阻止肿瘤的转移。周建锋等[14]用扶正治法的代表药物,将其分别配伍为益气养阴、温阳养阴及补肾(阳)养阴等复合方,家兔灌胃给药后制备药物血清,作用于体外培养的SMMC7721人肝癌细胞,结果示:养阴组以及益气养阴、温阳养阴、补肾养阴配伍的小复方组细胞p53蛋白表达增强,p21蛋白表达降低,其中,又以益气养阴小复方组的作用最为明显,益气养阴小复方组p53转录增强,N-ras转录减弱。孙在典等[15]探讨脾气虚可促进FAK-mRNA的表达,而黄芪建中汤可下调FAK-mRNA的表达,从而抑制肿瘤转移。
2.6 增效并减少放化疗毒性,提高生存质量:扶正培本治则在肿瘤的治疗和抗转移方面有较良好的作用。尤其对中晚期癌症患者.对延长生存期,提高生存质量有明显作用[16]。费燕华等[17]观察胃癌术后化疗配合参苓白术散治疗可明显减轻化疗药物的副作用,改善患者的生活质量。
3 问题和展望
随着对肿瘤防治的研究深入,具有扶正固本作用类的药物显示出良好的抗肿瘤和转移的转移作用。而遵循传统的中医药理论的指导.并与现代最前沿的科学技术密切结合,研究扶正固本类药物的作用机制,开发出可以多靶点、多层次作用于肿瘤细胞的有效方剂,有效阻断肿瘤的复发转移,将是今后中医药在肿瘤学科领域研究的难点和重点。
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收稿日期 2009-09-14
