药用新型热敏脂质体的研究进展

[中图分类号]R944.9

[文献标识码]B

[文章编号]1005-0019(2009)7-0036-02

[摘要]热敏脂质体作为一种新型脂质体,进一步增加了脂质体的靶向性.减少了网状内皮系统对脂质体的摄取,提高了药物疗效,降低了毒性。因此,在脂质体的研究中较受重视。本文主要谈谈热敏脂质体的研究进展。

[关键词]热敏脂质体;进展

磁靶向给药系统(magnetictargeteddrugsdeliverysystem,MTDS)是近年来研究的一种新的靶向给药系统。该系统是将药物与适当的磁活性成分配制在药物稳定系统中,在足够强的外磁场作用下,将载体定向于靶区,使其所含药物定位释放,集中在病变部位发挥作用,从而具有高效、速效和低毒的特点[1]。

实验结果证明热敏脂质体的包裹能明显增加肿瘤部位的药物浓度,增强药物的疗效,降低药物对非网状内皮系统的毒性,并且降低脂质体药物对网状内皮系统的毒性,但是作为药物载体热敏脂质体仍有其缺点,如体内滞留时间短,不能完全克服网状内皮系统吞噬作用,而且膜材来源狭窄,价格昂贵等等。为了克服热敏脂质体现存的缺点,并进一步增加热敏脂质体的靶向性,近年来又出现了许多新型热敏脂质体:长循环热敏脂质体,磁性热敏脂质体,免疫热敏脂质体及多聚物热敏脂质体等[2]。

1长循环热敏脂质体

普通热敏脂质体给药进入体内后,一部分热敏脂质体被网状内皮系统识别和摄取,另一部分热敏脂质体到达靶区受热释放药物,发挥药效。网状内皮系统的吞噬作用一方面降低了热敏脂质体的主动靶向性,另一方面也增加了药物对网状内皮系统的毒性,因此理想的热敏脂质体在体内应有较高的稳定性,而到达靶区时则会快速释放药物,发挥药效。长循环脂质体的出现一定程度上解决了网状内皮系统对脂质体的吞噬作用。其原理是将亲水性大分子如PEG等通过脂质锚镶嵌到脂质体膜上,在脂质体表面形成亲水层,从而降低了网状内皮系统的识别与摄取。为延长热敏脂质体的血循环时间,近来有人尝试将长循环脂质体的研究成果引入到热敏脂质体的工作中。

Maruyama将GMI(神经节苷脂)嵌在阿霉素热敏脂质体表面。制备了阿霉素长循环热敏脂质体。实验结果证明这种新型热敏脂质体明显增加了药物的血循环时间。小白鼠尾静脉给药后30min,长循环热敏脂质体的血药浓度为普通热敏脂质体的3.5倍。而且药物的体内分布也发生了较大变化。网状内皮系统的药物浓度为普通热敏脂质体的1/9,肿瘤部位的药物浓度为普通热敏脂质体的2.5倍,是游离药物的6倍。在抗肿瘤效果方面,使用长循环热敏胎质体效果明显优于单独使用热疗法或使用普通热敏脂质体。

GaberMH在阿霉素长循环热敏脂质体的研究过程中,进一步采用长循环脂质体研究中通常使用的亲水性大分子PEG-PE(聚氧乙烯醇磷脂酰乙醇胺复合物)作为脂质体稳定剂。并对这种脂质体的体外释放特征和释放机理进行了研究,取得了相似的结果。

总之,长循环热敏脂质体的持点是降低了网状内皮系统对热敏脂质体的识别和摄取,增加了药物靶向指数,降低了其对网状内皮系统的毒性。现存的问题是亲水性大分子的嵌入在一定程度上降低了脂质体热敏性。

2磁性热敏脂质体

磁性热敏脂质体是近几年发展起来的一种新型热敏脂质体,其方法是将磁性物质Fe3O4,右旋糖苷铁等包裹在热敏脂质体中,体内给药后,在身体的局部施以固定磁场增加热敏脂质体在局部的滞留时间,同时在体外进行加热控释,因此进一步增加了热敏脂质体的靶向性。对此ViroonchatapanE1994年,和1996年。分别作了体外实验和体外肝灌流实验。体外实验的结果证明磁性物质的存在能明显地增加药物在局部的停留时间。在肝灌流实验中VircoonchatapanE用CdCl3阻断了网状内皮系统,并对阻断前后磁性热敏脂质体的靶向性进行了考察。结果表明阻断后磁性热敏脂质体的靶向系数为1.6～3.1,而网状内皮系统正常的大鼠其靶向指数为1.1～l.4(热敏胎质体靶向指数为基数1)。该结果一方面说明朗性热敏脂质体仍易于被网状内皮系统吞噬,另一方面也说明磁性热敏脂质体更适合于非网状内皮系给药。

电磁加热法是肿瘤热疗中的一种新型加热法,其原理是在体内给予磁性粒子,在体外用高频电磁场诱发成矢量旋转产生热量,因此这种加热法具有可以对机体深层加热的优点,所以近年来在肿瘤热疗中较受重视。1997年Vircoon-chatapanE进一步将电磁加热法引入到磁性热敏脂质体的研究中。他将右旋糖苷铁包裹在5-FU热敏脂质体中,制备了5-FU磁性热敏脂质体,并在电磁加热的条件下进行了体外释放实验,结果证明在脂质体外水相保持在37℃的条件下,脂质体本身的温度可达到其相变温度41℃,包封药物迅速释放。由此可推测热敏脂质体可在正常组织不受热损伤的情况下达到热敏控释的目的。

3免疫热敏脂质体

免疫热敏脂质体是免疫脂质体与热敏脂质体结合的产物。其方法是将癌细胞作为抗原细胞,培养对抗这种癌细胞的单抗,然后将单抗连接到热敏脂质体表面,从而在体内将热敏脂质体定向的连接在癌细胞表面,同时在体外进行加热控释,增加药物在细胞表面的浓度,进一步增加靶细胞对药物的摄取。SullivanSM将RDM4细胞的单抗连接到尿嘧啶核苷热敏脂质体上,制备了免疫热敏脂质体,并对药物摄取量进行体外考察,实验结果表明与细胞共育1min后,普通热敏脂质体和游离药物在细胞内的分布基本为0,而免疫热敏脂质体的药物分布量为17.5pmol/107cell,5min后细胞对尿嘧啶的摄取量分别为:免疫热敏脂质体32.5pmol/107ceIl,热敏脂质体13.0pmol/107cell,游离药物6.0pmol/107cell,而单独使用免疫脂质体对药物的吸收无促进作用。

4多聚物热敏脂质体

热敏脂质体的一个现存的问题是膜材必须是相变温度在41℃左右的合成磷脂,来源较少。多聚物热敏脂质体是近来发展起来的一种新型热敏脂质体,由于它的制备只需要天然磷脂,所以可能成为解决这一问题的有效途径。其原理基于非离子表面活性剂的热敏性质,这类表面活性剂在低温下与水分子形成氢键,具有很强的亲水性,当温度升高到某一温度时,由于分子剧烈运动,与水分子之间的氢键遭到破坏,亲水性急剧降低,形成疏水性的聚合物。这一温度称为最低临界溶液温度(LCST)。同时由于此过程溶液的浊度急剧增加,因此这一温度又称浊点。利用热敏多聚物的这种性质,将其通过一个脂质锚镶嵌到脂质体膜上,则在浊点以下,多聚物在脂质体表面形成亲水性薄膜,对脂质体具有稳定作用,而在浊点以上,多聚物形成的亲水膜遭到破坏,保护作用丧失,或转化成破坏作用。

总之多聚物热敏脂质体的优点为膜材的选择面广,脂质体的热敏性质受粒径的影响较少。但目前仍存在一些问题有待解决,如现在采用的多聚物一般为异丙基聚酰胺,其浊点约为35℃,低于热疗法中的4l℃.因此尚需开发更加合适的热敏多聚物,而且对于这些热敏多聚物的毒性仍有待于进一步考察。