代谢综合征与感染及其抗菌治疗

(复旦大学附属华山医院传染病科、抗生素研究所　上海　200040)中图分类号：R44，R45　文献标识码：A　文章编号：1006―1533(2006)04―0153―04

随着经济的发展和人群生活方式的改变，肥胖、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、高血压、高尿酸血症的发病率明显上升，且发病年龄有年轻化趋势。这类疾病大多表现为胰岛素抵抗和高胰素血症相关的糖代谢、脂代谢紊乱综合征，即代谢综合征。上海市20岁以上的成人中，患病率达17％。

代谢综合征是许多严重病变的基础。其病理改变使患者的中性粒细胞、吞噬细胞的吞噬功能受损、血供不良、皮肤粘膜的完整性易受损，免疫功能不全，病原菌容易滋长，因此感染的发生率高，感染的病原菌中耐药比例高，但临床表现常不典型，容易延误，治疗较为困难。例如糖尿病患者易并发金葡菌、真菌、厌氧菌引起的各种感染如肺炎、结核、气性坏疽、败血症、褥疮等。关于这方面的情况，文献和专业书上系统介绍不多，其难以治疗的具体原因不外乎：(1)致病原常未明确，用药缺乏针对性。(2)抗感染用药方案不理想。不易选择针对病原体的、作用独特的药物；致病原耐药；选用药物在感染部位难以达到足够浓度；药物的剂量、给药途径、给药次数及疗程不恰当；不恰当的联合用药。(3)患者自身因素，如：自身免疫功能缺陷屏障受损，肝、肾功能不全等。为了保证及时控制感染，需抓住下述环节。

尽早明确病原诊断是进一步针对性用药，及时、有效地控制感染的基础。特别是对中度以上的严重感染，病原诊断显得尤为重要。致病原不明确往往延误治疗，造成感染难以控制。

1．1 明确感染性疾病诊断，排除非感染的发热性疾病

一般临床上危重感染、难治性感染明确病原的比例只有10％-20％。

遇到代谢综合征合并发热性疾病时，首先需除外非感染性疾病。因为虽然发热是感染性疾病的常见症状，但发热并不一定都是感染性疾病。

某些非感染性病变也可有发热症状，如：合并实体肿瘤、变态反应、神经源性发热、组织坏死、大的手术或创伤等。这些病变因有发热常常最初被误诊为感染性疾病。经抗感染治疗后体温不退，就造成感染难以控制的假象。经仔细观察，可发现这些患者往往缺乏明确的感染部位；毒性症状不严重，畏寒特别是寒战不明显，发热与全身一般状况不平衡，投用消炎退热剂或肾上腺皮质激素类药物易于退热；大多血常规白细胞计数和中性粒细胞比例往往不高；正规给予抗感染治疗无效。经实验室辅助检查常有其它阳性结果，如：合并实体肿瘤患者影像学检查有异常发现等。

当临床不能排除感染所致又无非感染性疾病确切依据时，除了继续寻求致病原外，万不得已可采用抗菌治疗试验，依据以革兰阴性菌或阳性菌可能性大，分别选用经典有效的抗菌方案，用足够剂量(至少1-2d)，以疗效来推测可能致病原种类。偶尔采用抗厌氧菌、抗结核、抗深部真菌的治疗，但均需慎重决定，且同时密切观察病情变化。当出现持续发热，正规抗感染治疗确实不能奏效时，一定要考虑到非感染性病因的可能。

1．2　规范检测致病原

当基本确定或考虑为感染性疾病时，应尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感测验结果选用抗菌药物乃是有效控制感染的关键所在。然而，国内三级医院门诊与住院部对感染患者进行病原检查的比例甚低。

应养成良好习惯，尽力争取在投用抗菌药之前送检相应部位临床标本。根据临床需要，可反复留取标本，也可同时采集不同部位的临床标本作细菌培养，并进一步进行药物敏感试验，指导用药。临床医师应与细菌检验部门密切联系，设法提高病原分离的阳性率，例如；革兰阳性球菌宜选血平板；革兰阴性杆菌常选用伊红亚甲兰(EMB)、麦康凯平板，以抑制阳性菌生长；嗜血杆菌需添加X因子、V因子，且培养时充C02；耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)的培养基中需增加氯化钠的含量；厌氧菌需作硫乙醇酸钠培养；真菌用沙保氏培养基培养；血培养先去血清并加抗菌药抑制剂；结核菌需特殊培养剂，培养时间长。

有时，标本直接涂片染色镜检也是快速有效的检验方法。如：痰涂片见抗酸染色阳性杆菌即可诊断结核感染；脑脊液加墨汁混合后镜检发现圆形，有荚膜、双层壁的病原体，即可能为新型隐球菌脑膜炎。常规培养阴性，而涂片染色可见形态一致的病原，常提示厌氧菌可能。

如已开始抗菌治疗，影响了病原检测，必要时可停用抗菌药1-2d再收集标本。为提高病原诊断率，还可结合抗原、抗体检测等方法。

病原体检验阳性并非就是感染，或一定是该菌感染。需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。如果标本来自密闭腔，如：血液、脑脊液、浆膜腔液检出细菌，排除操作污染可能，培养阳性结果常可诊断为致病病原菌，而本来即有正常菌群寄植的部位标本培养阳性，就要辨别是正常菌群，还是引起感染的病原菌。有相应临床表现且反复培养有相同培养结果常示致病菌可能，而反复培养结果变化不一，则污染可能为多。

有时候患者感染症状明显，但病原体检验确为阴性时，要想到特殊病原体感染，如：厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体、军团茵等，或感染病原菌培养困难、需特殊培养基的可能性，应及时与细菌室等临床诊断部门联系，调整检验方法，或结合其他有效的血清学诊断方法帮助诊断。

有了细菌培养结果，应尽量做药敏试验，在用药前还需仔细分析药敏结果。如：肺炎克雷伯菌对头孢他啶和氨曲南均耐药，常提示为产超广谱β－内酰胺酶(ESBLS)菌株，对头孢菌素均耐药。而葡萄球菌耐苯唑西林，属耐甲氧西林菌株(MItS)，即耐青霉素、头孢菌素等所有β－内酰胺类。必要时应加做联合药敏、β－内酰胺酶测定、ESBLS检测等。

1.3　根据临床表现特点，正确判断感染及其致病菌性质

从临床标本中培养出致病原对针对性选用抗菌药固然重要，但需化费数天或更长的时间。而且由于事前应用抗菌药直接降低了培养阳性率。此时，依据感染部位和病人临床表现的特点，正确判断致病菌性质，有助于尽早选用有效的用药方案。这对于危重感染患者尤为重要。临床医生应极其重视正规病史询问和全面准确的体格检查，不断提高病原判断的本领，严重细菌感染患者出现迁移性脓肿，多考虑由金葡菌、消化链球菌、类杆菌等引起，因为金葡菌产生的透明质酸，消化链球菌与类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血；如感染部位有气体产生，组织缺血坏死，脓液恶臭，常示由厌氧菌所致；脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染；感染组织坏死、周缘呈黑色提示为产黑类杆菌感染；慢性窦道、脓液似豆渣，常为结核性病变；厌氧菌感染伴溶血性黄疽要考虑为产气荚膜杆菌所产生的。毒素所致。糖尿病者的褥疮经久不愈，一般抗菌治疗疗效差，若创面坏死明显，渗出液恶臭，应考虑有厌氧菌混合的感染。这些判断病原的经验，需在实践中不断积累。

2　选择恰当的抗菌治疗方案

2．1 针对致病原，选择抗菌作用独特的品种

每个抗菌药物都有其抗菌谱，但并非对抗菌谱内的所有病原都作用最佳；同样，每种病原都可能有多种抗菌药对其有效，但各种抗菌药对其作用各不相同。如果选择的抗菌药物并不针对感染菌，就不能有效控制感染；如果仅依赖有限的广谱抗菌药来对付常见细菌感染，虽有可能因抗菌谱正好覆盖感染菌而有一定疗效，但其疗效不一定最好。因此，为达到最佳抗菌效果，就应该选择针对此病原体作用独特的抗菌品种。如第三代头孢菌素中，头孢他啶对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮；氨基糖苷类中以妥布霉素对绿脓杆菌的作用突出，其次为庆大霉素。因此，通常将头孢他啶和(或)妥布霉素作为绿脓杆菌严重感染的首选药。

2．2　耐药茵感染的治疗

近年细菌耐药现象已日趋严重，几乎遍及临床常见病原菌及常用抗菌药。糖尿病等合并的感染耐药菌引起的比例更高，也是造成感染难以控制的主要原因之一。此时，借助药敏测定结果或依据当地细菌的流行病学资料选择合适的抗菌药十分重要。

如金葡菌对青霉素耐药已达90％以上，并出现耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，对各种青霉素包括耐青霉素酶的苯唑西林等及其他β-内酰胺类药物均耐药。不产青霉素酶的葡萄球菌，在大城市仅占10％―20％，但在农村基层还占一定比例，仍以青霉素治疗为首选。产酶菌株宜选耐酶青霉素，如苯唑西林、氯唑西林等。而MRSA、MRSE(耐甲氧西林表葡菌)则需选用万古霉素，或用其它糖肽类抗生素如去甲万古霉素、替考拉宁等。肠球菌属(主要为粪肠球菌和屎肠球菌)对多种抗菌药，包括头孢菌素耐药，目前，又出现了耐万古霉素的肠球菌(VRE)和高耐氨基糖苷类的高耐药株(HLAR)，对治疗带来很大的困难。临床常用氨苄西林、青霉素联合庆大霉素、链霉素等氨基糖苷类抗生素治疗肠球菌心内膜炎、败血症，效果不佳时改用万古霉素，或按药敏试验结果选择用药。大肠杆菌、肺炎杆菌是产ESBLs的主要菌种，对β-内酰胺类药物均耐药，可以β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂联合氨基糖苷类，或给予碳青霉烯类治疗。对耐头孢他啶、耐庆大霉素的绿脓杆菌感染，又得分别选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类和异帕米星、阿米卡星等耐氨基苷钝化酶的品种。另外，对于耐多药结核菌感染，治疗应根据用药史和药敏试验结果，选择相应的有效药物，制订个体化治疗方案。

2．3　有厌氧菌参与的混合感染的治疗

常见有厌氧菌参与混合感染，多发生于呼吸系统、腹腔、女性生殖系统。当已经正规使用抗菌药仍不易控制感染，如果临床上遇到以下情况时，常提示为厌氧菌感染或有厌氧菌参与的混合感染：有吸人性肺炎史；有口腔、腹腔、盆腔感染；有组织腐败基础的感染；常规血培养阴性的感染性心内膜炎；组织内有气体产生或有恶臭的感染；常规培养脓液为无菌，涂片染色却见大量形态一致的细菌；伴有黄疸的败血症；脓毒性血栓性静脉炎并引起多发性迁徙性脓肿等。

对于有厌氧菌参与的混合感染，有条件的应及时作厌氧菌培养，治疗时必须采用兼顾需氧菌、厌氧菌的抗菌治疗方案。如：林可霉素或甲硝唑联合氨基糖苷类、青霉素及第二、三代头孢菌素。对于严重的混合感染，必要时也可选用头孢西丁、氟氧头孢、亚胺培南或氨苄西林―舒巴坦等8―内酰胺酶抑制剂复合制剂。

2．4　针对严重感染，选择恰当的联合用药方案

多数感染用单一抗菌药即可得到控制，但某些严重、复杂的感染以及耐药菌感染，如败血症、心内膜炎，单药难以控制的多种病原体混合感染，或需长期治疗易发生耐药性的感染往往需要联合使用抗菌药物才能有效控制感染。

抗菌药可分为四类：(1)繁殖期杀菌剂如p―内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。(2)静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多粘菌素等。(3)快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类、氯霉素类与林可霉素类。(4)慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。不同类的抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况：协同、累加、无关或拮抗作用。临床上联合用药的目的在于获得“协同”，至少获得“相加”，而避免出现“拮抗”。繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂联用后，由于前者破坏了细菌细胞壁，有利于后者进入细胞内作用于靶位，因此获协同作用的机会增多，是临床常用的联合用药方案。如：肠球菌心内膜炎，单药难以控制，可选用青霉素、氨苄西林或万古霉素联合链霉素或庆大霉素；肠杆菌科细菌感染，因其耐菌株多，发生严重感染时常需联合用药，如氨基糖苷类(如庆大霉素或阿米卡星)与氨苄青霉素或哌拉西林、第二、三代头孢菌素(头孢噻肟、头孢呋肟等)、β-内酰胺类和酶抑制剂联合治疗。快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合有产生拮抗作用的可能性，因为后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的杀菌作用。临床上需要合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现，以减少“拮抗”的可能。

此外，结核病治疗疗程长，细菌易耐药，联合用药是治疗结核病的原则之一，常联合应用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或链霉素等。治疗深部真菌感染的药物有限，且毒副作用大，选用两性霉素B加氟胞嘧啶联合用药不但可以协同抗菌，还可适量减少两性霉素B的剂量，减少其毒副作用。现已上市的两性霉素B脂质体以及卡泊芬净、伏立康唑的毒性较低，可供选择。

2．5　选择容易到达感染部位的抗菌药物

大多数抗菌药在血供丰富的组织及尿、浆膜腔中的浓度可达有效水平，故这些部位的细菌感染全身给药易于控制。除非在厚壁脓腔、脓液粘稠时可考虑局部切开引流或穿刺抽脓后局部给药，在血供差的组织或有生理屏障的部位，如脑脊液、骨、前列腺等药物浓度较低。选药时必须考虑哪些抗菌药在这些部位可达有效药物浓度，尽量选用局部可达有效药物浓度的品种。代谢综合征的患者在后期血供均差，相应部位的感染更应考虑药物在局部的浓度是否达有效水平。

如：中枢神经系统感染可选用氯霉素、磺胺药(SD、SMZ、TMP)、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧头孢、氟康唑、氟胞嘧啶、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平等容易透过血脑屏障的药物，多数青霉素类、头孢菌素类、美罗培南、环丙沙星、氨曲南、万古霉素类、阿米卡星等也较易透过血脑屏障；骨、关节感染可选用克林霉素、林可霉素、磷霉素、环丙沙星、依诺沙星等；前列腺感染可选用氟喹诺酮类、红霉素、SMZ、TMP、四环素等；大环内酯类、林可霉素类、头孢哌酮、头孢曲松等药物主要或部分经肝胆系统排泄，在胆汁中的药物浓度可达血药浓度的几十倍，氨基糖苷类、氨基青霉素类、广谱青霉素类等药物也能在胆汁中达一定浓度，肝胆系统感染时，可酌情选用上述药物。

2．6　科学的给药方案

不同部位、不同程度的感染，给药方案不同，剂量、疗程、给药途径各不相同。如果剂量不足、疗程不够、给药途

径不恰当，即使选择了恰当的抗菌药也不一定能有效控制感染。

如：同样是细菌性脑膜炎，流感杆菌脑膜炎疗程>10d；肺炎球菌脑膜炎需退热后继续用药10～14d；革兰阴性菌脑膜炎疗程则需4w以上；隐球菌脑膜炎疗程3月(同时鞘内注射两性霉素B)；而结核性脑膜炎疗程一般需1．5-2年。又如：同样是头孢噻肟，治疗普通呼吸道细菌感染，日剂量2-4g已足够，但如果是治疗脑膜炎，日剂量就应达88，且必须静脉用药，否则难以达到有效治疗目的。

一般来说，半衰期长的药物给药间隔较长，反之，半衰期短的药物给药间隔也相对较短。但临床上并不简单按半衰期给药。青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗生素为时间依赖性抗生素，其杀菌作用取决于血药浓度超过常见致病菌MAC的时间长短。因此，该类药物的日剂量通常应分次给药，使血药浓度超过致病菌MIC的时间尽量长。而氨基糖苷类、氟喹诺酮类等为浓度依赖性抗菌药，其杀菌作用取决于血药浓度的高低，血药浓度越高，其杀菌作用越强。因此，该类药物的日剂量可一次或分2次给药。 。 为有效控制感染，应尽快使药物达有效血药浓度。对于估计在12h仍不能达到有效稳态血药浓度的药物，如磺胺类药物，就需给予首次负荷剂量，即加倍剂量给药。

2．7　必要时的手术处理

感染控制与治愈并非单靠抗菌药物可以解决，致病菌明确，抗菌药物选择及其用药方案正确也未达到理想疗效时，应考虑是否存在局部病灶需要以手术处理。如：糖尿病患者经久不愈的褥疮，动脉硬化者的皮肤慢性溃疡常需作局部坏死组织手术切除，或植皮。肺脓肿、脓胸、膈下脓肿、扁桃体脓肿、刑在B中(单个、巨大)的脓液引流；如伴厌氧菌感染还需给予双氧水反复冲洗破坏厌氧环境；切除心内膜炎赘生物；内引流解决脑膜炎脑膜粘连颅内压增高；切除难以清除而反复发作的慢性感染灶(扁桃体、阑尾、胆囊等)；取出引起感染的人工关节、支架、起搏器等。如不采取这些手术措施，再强大的抗菌治疗方案也难获得满意疗效。

3　特殊情况下感染的治疗

老年患者在选用药物上受到一定限制，选择不易发生不良反应的抗菌药，控制感染问题不大。但某些感染患者有肝、肾功能不全，不但用药品种受限制，剂量也受到限制，且容易出现毒副反应，使感染不易控制。有的患者自身免疫系统严重受损，感染往往严重、复杂，给抗感染治疗带来极大的困难。

3．1　肝、肾功能不全患者的感染

肝功能不全者感染应尽量避免选用主要经肝代谢和(或)具肝毒性的药物，如四环素类、红霉素酯化物、氯霉素类、磺胺药、利福平、异烟肼、两性霉素B、酮康唑、咪康唑、氟胞嘧啶等，可尽量选用经肾排泄、无肝毒性的药物，使有效剂量与疗程易于保证，如：氨基糖苷类、β-内酰胺类、万古霉素、多粘菌素、磷霉素等。

同样，肾功能减退者应尽量选择对肾脏无明显毒性，且主要经肝胆系统排泄的药物，如：红霉素等大环内酯类，氨苄西林、哌拉西林等青霉素类，头孢哌酮、头孢曲松等头孢菌素类，以及环丙沙星、克林霉素、磷霉素、甲硝唑、利福平、氟康唑、两性霉素B、异烟肼等；尽量避免使用肾毒性药物，如四环素、氨基糖苷类、万古霉素、呋喃妥因、氟胞嘧啶等，必须使用时应严格调整剂量。采用减量法或减量与延长间期结合调整剂量。有条件的可以血药浓度监测个体化给药。

3．2　免疫缺陷者的感染

糖尿病等代谢综合征患者的免疫功能低下。免疫缺陷者的感染发生率高，临床表现不典型，真菌、分枝杆菌等不典型病原多、多重耐药菌感染多、混合感染机会多，且由于病原体的杀灭主要借助于外来抗感染药物，抗感染治疗的疗效远不如免疫功能正常者，感染常较难控制。

用药前更应尽力作相应病原检查，并及早进行经验治疗。如导管感染应加用万古霉素；疑有真菌感染或经广谱抗菌药治疗无效者，可给予氟康唑抗真菌治疗，疑有曲霉菌感染时可加用两性霉素B或伊曲康唑或伏立康唑治疗。

应尽量选用杀菌剂，相应增加给药剂量，且多以静脉给药，疗程要足够长，较重感染可联合用药。此时控制血糖，稳定血压，纠正水盐代谢紊乱和酸碱失衡等措施，对于代谢综合征原发病的控制及全身状况的预后显得更为重要。

(收稿日期：2006―03―09)