创伤性毛细血管渗漏综合征

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.06.027

基金项目：2012年度河南省医学科技攻关计划（20120307）；河南省高校科技创新人才专项基（2012HASTIT001）；河南省卫生科技创新人才工程专项基金；2013年度河南省教育厅科学技术研究重点项目（13A320429）；2013年郑州大学研究生科学研究项目（12Y13401）。

作者单位：450052 郑州，郑州大学第一附属医院综合ICU（杨飞、孙同文、彭飞 ） ，急诊科（王万鹏）

通信作者：孙同文，Email：

近年来大量研究从不同方面阐述毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS），但急性创伤时因患者体循环、肺循环血流动力学之间存在特殊变化规律[1]，创伤后继发的创伤性毛细血管渗漏综合征（trauma-induced capillary leak syndrome，TICS）分期、早期治疗与其他原因引起的CLS都有所不同，本文主要就TICS的定义、发病机制、诊断、治疗做一综述。

1 定义

TICS指手术或各种严重创伤后，继发的毛细血管内皮损伤，通透性增加，血管内血浆蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙，出现低蛋白血症、有效循环血量不足，导致低血容量休克、急性肾缺血等的临床综合征，严重时可发生MOF[2] ；与一般的CLS不同，TICS分为出血未控制期、渗漏期和血管再充盈期（恢复期）[1]，因三个时期发病机理和临床表现各不同，治疗原则有时截然相反。

2 发病机制

TICS发病机制最大特点是严重创伤后早期大量失血，血清白蛋白严重丢失，血流稀释。机体受到创伤发生应激，肝脏大量合成炎症介质，血清总蛋白合成减少13%[3-4]，大量剩余氨基酸随血流运送至重要脏器和受损伤部位，会进一步加重低蛋白血症。大量液体将从毛细血管漏入组织间隙引起水肿，一旦发生MODS和MOF，此种代谢反应还会进一步被放大。此外，严重创伤会损伤大量软组织淋巴系统，使其回吸收功能下降，水肿加重，若未及时纠正，极易引起腹腔间隙综合征，危及生命。

正常生理状态时，白蛋白分子质量较大不能直接通过毛细血管屏障进入组织，而水和电解质可自由通过毛细血管屏障进入组织间隙。机体遭遇急性损伤或失血性休克1周后，会发生严重的免疫系统紊乱；同时，激活单核巨噬细胞系统，释放大量肿瘤坏死因子-α （TNF-α），白介素-1（IL-1）、IL-2及IL-6[5此6]，血小板活化因子，磷酯酶A2等促炎性细胞因子，其中TNF-a、IL-1可进一步激活多形核白细胞和内皮细胞等效应细胞，刺激释放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代谢并释放血栓素A2、前列腺素I2等炎性介质，形成“瀑布效应”，引起全身炎性反应综合征（SIRS）。组织受损部位肥大细胞也会通过旁分泌方式释放组胺和缓激肽，改变组织血管通透性，放大全身炎症反应[7]。

机体受到严重损伤时，补体C3a、C5a会被嗜中性粒细胞识别，释放大量氧自由基或通过NO通路介导，使内皮细胞对一些刺激因子如脂多糖发生作用引起内皮细胞凋亡[8]，增加毛细血管渗透性，进而改变静水压、降低胶体渗透压、引起组织缺氧[9]。此外，严重创伤毛细血管通透性改变也容易继发形成微血栓，使微血管分流、红细胞变形性下降、粒细胞体功能障碍，这些都会大大增加MODS，甚至MOF的发生率。

3 诊断

输入白蛋白后，测定细胞外液菊粉分布容量和进行生物电阻抗分析，观察胶体渗透浓度的改变是诊断TICS的金标准[10]，此方法安全、无创，但因价格昂贵，不适用于临床。目前诊断TICS主要根据诱发因素、临床表现及实验室检查：（1）有严重创伤病史或发生在手术后24 h内，非其他原因所致的血压进行性下降；（2）24 h体质量增加超过3%，全身皮肤黏膜水肿、球结膜水肿，或伴胸、腹腔积液和心包积液；（3）实验室检查是血浆蛋白降低（

4 主要并发症

4.1 腹腔间室综合征

TICS中损伤器官最典型例子是腹腔间室综合征（abdominal compartment syndrome ACS）。20世纪80年代首次报道认为，腹腔压力持续大于20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），伴明显脏器功能紊乱或衰竭患者可诊断ACS[13]。严重创伤、休克或液体复苏失败的毛细血管渗漏患者，腹壁顺应性下降，内脏水肿，腹膜后水肿，腹腔内压力明显增加，压迫腹腔内血管（包括动脉和静脉），使脏器血供下降，静脉回流障碍，从而引起脏器缺血缺氧和功能障碍。 Bongard等[14]报道腹腔压力 >15 mmHg即出现黏膜缺血，即使通过输液维持平均动脉压，但内脏血流还是减少。腹腔压力>20 mmHg时尿量明显减少，甚至无尿，同时大量液体复苏引起的再灌注损伤，会明显加重酸中毒，进一步增加血管渗透性；腹腔和胸腔压力升高，因血管受压，起初血压显著上升，但随着回流血液减少，心输出量减少及酸中毒加重，血压将明显下降。大量补液不仅不能维持血流动力学稳定，反而会进一步减低血浆蛋白浓度，血浆渗透压进一步下降，静水压持续上升，加重组织水肿，腹水形成，腹腔压力再升高，形成恶性循环[15] 。若不及时纠正渗漏，继发的肾脏衰竭、呼吸衰竭、肠坏死都可能引起死亡。

4.2 肺损伤

肺是对全身性水肿和炎症反应最敏感脏器，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是TICS最常见也是最严重并发症，肺部炎症会进一步加重全身炎症反应。有研究者对死于ARDS的患者进行尸体活检，发现肺部毛细血管内皮细胞大量受损。低蛋白血症和内皮细胞受损引起的毛细血管渗漏均可引起肺组织水肿，发生或加重ARDS。研究显示，创伤患者一旦继发ARDS，病死率高达50%，并且无论采取任何肺组织保护措施，都不会降低病死率。严重创伤早期，大量晶体液复苏及血清蛋白、转铁蛋白短时间丢失，肺部炎症反应[16]及肺血管渗漏[17]会明显增加，ARDS发生率随TICS的发生升高。早期发现ARDS意义重大，值得注意的是，近年大量研究报道微量蛋白尿与创伤后是否继发ARDS有相关性[18]，微量蛋白尿正引起人们关注。

4.3 神经损伤

据报道，创伤患者最主要死亡原因是创伤性颅内损伤（traumatic brain injury ，TBI），即使当时存活下来，2周内死于脓毒症、MODS、MOF的比例超过10%，一旦继发MODS、MOF，病死率高达70%。TICS时释放大量炎症因子，尤其是TNF-α会通过血脑屏障，引起毛细血管渗漏，造成严重脑水肿，若不及时纠正，极易发生脑疝。

TICS一旦发生，肾功能、肝功能也将明显受损，进一步加重蛋白丢失及生成障碍。因为TICS是全身炎症反应的持续[2]，血小板减少、严重低钙血症、心脏功能异常也都是常见并发症。

5 治疗

治疗原发疾病是根本，但早期适当液体复苏和抗炎治疗同样重要。

5.1 限制性液体复苏

限制性液体复苏是指止血前寻求一个复苏平衡点，此点既可通过液体复苏适当恢复组织器官血流灌注，又可避免过分输液扰乱机体的代偿机制和内环境。严重多发伤患者早期应用损伤控制理论止血，或在未控制出血条件下进行限制性液体复苏，可减少TICS患者渗漏期液体的正平衡，早期纠正休克、“致死性三联征”（低体温、凝血障碍、酸中毒），减少术后并发症，降低病死率[19-20]。临床应用中，复苏液体选择、血压控制水平、输入液体速度、低压持续时间及复苏检测指标都需要注意。

液体复苏时，晶体液及胶体液之争从未停止，平衡盐液pH值、电解质成分等接近体液，可改善微循环、降低血压粘稠度、纠正酸中毒，在防止不可逆性休克中起重要作用。但随着胶体液的出现，尤其是人工胶体羟乙基淀粉、右旋糖酐等的出现，晶体液在休克复苏中的主导地位受到动摇。Ogilivie等[21]发现，复苏早期应用羟乙基淀粉能减少病死率，减少凝血功能障碍出现。大多数研究表示在限制性液体复苏中，0.6%羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液（万汶）比羟乙基淀粉120/0.5氯化钠（贺斯）对凝血功能影响小、优势大，尤其在渗漏期，晶体液更易渗漏入组织，一般不作首选。大多数临床应遵循个体化治疗原则，权衡利弊，合理选择晶体液和胶体液的使用时机、顺序及搭配比例。

近年，对于血压控制水平并无统一标准，研究认为创伤性患者无颅脑损伤时，收缩压应控制于80～90 mmHg，也有学者认为若同时合并严重颅脑损伤，为保证脑灌注，可配合应用血管活性药物，血压控制于正常水平。但在临床实践中，患者病情变化较快，最好结合实际情况决定方案。

5.2 目标导向治疗的液体复苏

目标导向治疗（goal-directed fluid therapy，GDFT）的含义即按理论计算大概的输液量，持续液体复苏，并根据血压、心率、脉搏血氧饱和度（SpO2）及尿量来决定输液速度，复苏终点是自主循环功能恢复、血管活性药物撤离。如存在发热、有创呼吸机治疗等不显性失水增多的患者，还需增加补液量。2001年Rivers等[22]在《新英格兰医学杂志》中发表文章，认为脓毒症患者早期进行GDFT可调节炎症反应，减轻器官功能紊乱。Deborah[2]等认为创伤患者早期应用GDFT对TICS是有效的。至于液体选择，多数研究者认为，联合晶体液、人工胶体及天然胶体能明显改善失血性休克患者生存率，减少并发症。晶体与胶体比例为2～3∶1，其中人工胶体0.6%羟乙基淀粉（130/0.4），相对分子质量较大，扩容效果较好，在治疗TICS中应用较多。若伴严重低蛋白血症及凝血功能障碍，可给予相应的天然胶体液。但也有学者认为，严重渗漏期应用相对分子质量较小的血浆、白蛋白、胶体液会持续渗漏，加重病情，因此根据病情变化，把握时机更重要。

5.3 抗炎治疗

炎症反应是发生TICS的重要病因，因此抗炎是治疗TICS的重要策略之一。 ①小剂量糖皮质激素：一方面TLCS在全身炎症反应基础上会引起严重低血压，而Annane等[23]和Corticu等[24]研究证明对收缩压

②乌司他丁：乌司他丁是肝脏分泌的酸性糖蛋白，健康成年男性新鲜尿液中分离纯化的一种广泛蛋白酶抑制剂，能同时抑制胰蛋白酶、磷脂酶-1、透明质酸、弹性蛋白酶等多种水解酶活性，具有稳定溶酶体和细胞膜、调控炎性介质和氧自由基、调节免疫等作用。Nakatani等[27]在体外实验中发现，乌司他丁呈剂量依赖性，大剂量应用能抑制细胞内、外中性粒细胞弹性蛋白酶的分泌和活性，进而抑制中性粒细胞介导的血管内皮细胞损伤，降低毛细血管通透性。但乌司他丁在减轻炎症反应疗效方面还缺乏更多强有力临床证据，其中小剂量激素和乌司他丁同时应用，是否有事半功倍效果，正是笔者下步探究的内容。

5.4 血液净化技术

连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement treatment，CRRT）可直接净化血液中多余水分、代谢废物、细胞因子、炎性介质，减轻肺水肿，补充有效循环血量，维持机体液体平衡，调节机体免疫功能。同时，CRRT对血管内皮有保护功能[28] ，可防治病情发展，提高危重症患者抢救成功率。苏俊等[29]对191例CLS患者进行回顾性分析显示治愈组应用羟乙基淀粉氯化钠注射液、乌司他丁、血液净化治疗者较多，这些治疗可能有助于改善CLS的预后。

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（收稿日期：2013-11-09）

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