IgG4与结缔组织病合并间质性肺病的相关性研究

[摘要]目的 探讨IgG4在结缔组织病合并间质性肺病发病中的意义及与其病情活动的关系。方法 选取205例结缔组织病患者，分为两组，其中合并间质性肺病组的患者93例，无间质性肺病组的患者112例。采用动态免疫散射比浊法定量检测两组患者血清中IgG4的水平，比较两组之间IgG4水平的变化；对合并间质性肺病的93例患者同时进行了红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）的检测，分析这些活动性指标与IgG4的相关性。结果 （1）结缔组织病合并间质性肺病组患者血清IgG4水平与无间质性肺病组相比差异无统计学意义（P>0.05）；（2）结缔组织病合并间质性肺病组患者血清IgG4水平与ESR、CRP、IgM、IgA和IgG水平无相关性（P>0.05）。结论 IgG4与结缔组织病合并间质性肺病发病无明显相关性，提示IgG4相关性疾病与结缔组织病是两种相互独立的免疫系统疾病，血清IgG4的水平不能作为评判结缔组织病合并间质性肺病疾病活动的指标。

[关键词]IgG4；结缔组织病；间质性肺病；关系

[中图分类号]R593.2 R563 [文献标识码]A doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2013.02.016

IgG4是较罕见表达的免疫球蛋白（IgG）亚型，正常血清中仅占总IgG的3%-6%，参考范围为0-1.3 g/L。近年来，高IgG4引起的疾病受到人们的广泛关注。IgG4相关性硬化性疾病（immunodobulin G4-related sclerosing disease，ISD）也被称为IgG4相关性系统性疾病（IgG4-related systemic disease），是最近描述的与血清IgG4相关的系统性硬化性疾病。尽管最早描述的这类疾病集中在自身免疫性胰腺炎，但随着人们对这一疾病研究的增多，发现ISD是多系统受累的疾病，其受累器官包括肺脏，可以表现为间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）。结缔组织病（connectic tissue diseases，CTD）病因不清，是一种常累及多系统、多器官的慢性自身免疫性疾病。在许多结缔组织疾病中，肺部并发症的患病率高，其中间质性肺病是结缔组织病肺脏受累最常见的表现。ISD和CTD均是可以具有ILD表现的免疫系统疾病，IgG4的表达可以作为鉴别两种疾病的指标之一，因此分析IgG4与结缔组织病合并间质性肺病的关系尤为重要。本研究通过检测93例CTD合并ILD患者和112例无ILD的CTD患者的血清IgG4水平，分析并探讨IgG4在CTD合并ILD发病中的意义及其与病情活动的关系。并进一步了解IgG4相关性疾病与CTD导致肺部病变的差异。

1.对象与方法

1.1研究对象 所有研究对象均来自2010年1月-2011年12月我院门诊及住院的205例CTD患者，所有CTD患者均符合相应的诊断标准，其中类风湿关节炎（RA）患者符合1988年美国风湿病协会修订的RA分类标准，原发性干燥综合征（PSS）患者符合欧美共识（AEC）标准，炎性肌病（IM）患者符合Bohan/Peter的PM/DM诊断标准。合并ILD的患者共93例（ILD组），其中男20例，女73例，年龄41-77岁，平均年龄为（61.7±11.6）岁。所有患者均经肺脏高分辨CT（HRCT）明确诊断为ILD，且以渗出性毛玻璃改变为主。排除标准：（1）有环境、职业、药物导致的肺部病变；（2）有确切病原学依赖的感染性肺部病变；（3）有家族遗传倾向的肺部病变。未合并ILD的患者共112例（非ILD组），其中男29例，女83例，年龄30-74岁，平均年龄为（55.3±12.3）岁。

1.2标本采集及测定方法 所有患者均空腹抽取静脉血，采用德国西门子公司的脑尿钠肽（BNP）特种蛋白仪，用动态免疫散射比浊法定量检测IgG4值。

1.3统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件对ILD组与非ILD组患者血清IgG4水平的比较采用两独立样本t检验进行统计学分析；血清IgG4水平与ILD组病情活动性指标的相关性分析采用多元线性回归法进行统计，以P

2.结果

2.1CTD-ILD组与CTD-非ILD组血清IgG4浓度比较动态免疫散射比浊法检测血清IgG4水平，CTD-ILD组IgG4浓度为（0.53±0.84）mg/ml，CTD-非ILD组IgG4浓度为（0.68±0.71）mg/ml，两组间差异无统计学意义（t=-1.402，P>0.05）。

2.2CTD-ILD组血清IgG4水平与其病情活动性指标相关性分析血清IgG4水平与红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、IgA、IgM、IgG无相关性，见表1。

3.讨论

自从2001年报道一例自身免疫性胰腺炎伴有高滴度血清IgG4后，ISD受到广泛关注。随着研究的不断深入，Kamisawa等在2003年首次引入IgG4相关性疾病的概念，于2010年在Autoimmun Rev杂志上宣布该病的诞生。

ISD是一个多系统受累的疾病，其几乎可以累及所有器官，肺脏是常受累的器官之一，可导致ILD的发生。Taniguchi等于2004年首次报道了一例伴有自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis）的ISD相关间质性肺病，肺cT表现为两肺下叶的蜂窝样改变和中下叶的毛玻璃样渗出。之后，ISD导致肺部病变的报道也越来越多，并且对于ISD不管是何脏器受累，都对糖皮质激素治疗敏感。CTD亦是导致ILD的常见疾病之一，且CTD导致的ILD对激素治疗的敏感性与CTD的疾病类型及ILD的病理类型有关，故明确IgG4与CTD-ILD发病是否相关，对CTD-ILD的治疗具有重要意义。

研究CTD-ILD组与CTD-非ILD组的血清IgG4水平发现，两组血清IgG4水平间差异不明显，初步认为IgG4可能与CTD-ILD的发病无相关性。在CTD-ILD组，我们进一步分析了血清IgG4水平与病情活动性指标ESR、CRP、IgG、IgA、IgM的相关性，结果发现其与这些炎性指标无明显相关性，这个结果可能更进一步证实IgG4可能与CTD-ILD的发病无相关性。

虽然CTD与IgG4相关性疾病的发病都与免疫异常有关，都可导致多系统受累，包括肺脏，但根据我们的研究提示其应该是两种相互独立的疾病，它们在受累人群、发病机制、肺部受累的表现、影像学及血清学改变、组织病理及治疗等方面存在差异。

在流行病学方面，ISD常见于老年人和男性。但是CTD各年龄均可发病，且女性好发。在本研究中，不管CTD-ILD组还是CTD-非ILD组，两组患者平均年龄差异不显著，青年至老年人都可发病，而且都以女性患者为主。

据报道，ISD导致胸部病变可以累及肺实质、肺间质和纵隔。临床可表现为间质性肺病、炎性假瘤和胸膜炎。肺部HRCT常有以下四种表现：（1）单发或多发的肺部高密度结节影；（2）毛玻璃样改变；（3）蜂窝样改变和肺大泡；（4）支气管扩张。虽然ISD导致的肺部病变可有多种表现，但因为ISD是以IgG4阳性浆细胞浸润和纤维组织增生形成硬化包块性损害为主，故ISD导致的肺部损害仍是以单发或多发的高密度结节影为常见，临床表现为炎性假瘤，且炎性假瘤不仅出现在肺脏，还会出现在眶周、肝脏、唾液腺等其他组织器官，此表现常需与良性或恶性的占位性病变相鉴别。而CTD导致的肺部病变主要表现为ILD、浆膜炎，呼吸肌无力及肺血管病变，且CTD-ILD病程不同阶段的肺部HRCT表现不一，早期以双肺基底部对称不均一磨玻璃影或实变影为主，进展期以网格样改变为主，晚期则表现为蜂窝样改变或支气管扩张。虽然CTD-ILD的影像学改变也呈多样性，但其主要以磨玻璃样改变及蜂窝状改变最为常见，且多发生于下肺。本研究中，CTD-ILD组患者主要表现为间质性肺炎，个别患者合并有胸腔积液，而肺部HRCT多表现为磨玻璃样渗出，个别有网格样改变，但是无一例患者表现为炎性假瘤，肺部HRCT亦无单发或多发的高密度结节影改变。

IgG根据结构及生物学作用分为4个亚型，且IgG亚型因其分布、潜在的生物学作用及对免疫系统各种效应细胞感受器的作用不同而受到关注。按从血清中发现的先后顺序分为IgGl-IgG4，IgGl在IgG亚型中所占浓度最高，为5-11mg/ml，IgG4是最少的，其平均浓度为0.35-0.51mg/ml，但近年来因其在免疫发病机制中的重要作用，且IgG4相关的疾病不断被发现和报道，IgG4比其他亚型更值得关注。

ISD患者表现为高水平的血清IgG4、IgG、IgE，尤其是血清IgG4水平>135 mg/dl，部分患者可有低滴度的自身抗体的存在，如抗核抗体（ANA）和类风湿因子（RF）。另外，因IgG4发挥其生物学效应时不经补体途径活化，故ISD导致的肺部损害亦无补体参与其中。本研究中，CTD-ILD组和CTD-非ILD组患者均无高滴度的血清IgG4水平（

对于CTD-ILD的患者血清学改变主要存在高滴度的自身抗体，且自身抗体参与其致病过程。李杨等报道RF、抗环瓜氨酸（CCP）抗体与RA-ILD相关，Jo-1抗体与DM/PM-ILD相关，SSA/Ro抗体与pSS-ILD相关，且CTD-ILD病情与CRP水平呈正相关，与补体C3、C4水平呈负相关，由此推断CTD导致的肺损害主要由免疫复合物-补体介导。在本研究中的CTD-ILD组中，不同的CTD均有其相对应的特异性自身抗体的表达，与既往文献报道一致。

在病理学方面，行肺活检免疫组化，CTD-ILl）的主要病理学改变是非特异性的肺泡巨噬细胞和淋巴细胞的浸润，而ISD的病理学改变是以IgG4阳性的浆细胞和T淋巴细胞浸润为主。本研究的不足之处在于因患者普遍不能接受肺脏活检，故我们未进行肺脏活检病理学检查来进一步证实，下一步我们可以通过动物实验来进一步证实CTD与ISD导致肺部损害的病理学差异，以进一步明确IgG4与CTD-ILD的关系。

ISD肺脏受累，对糖皮质激素治疗敏感，目前尚无文献报道ISD在激素治疗的基础上需要联合免疫抑制剂或细胞毒药物治疗。而CTD-ILD的治疗采取以糖皮质激素为首选，再联合免疫抑制剂或细胞毒药物的综合治疗方法。但是，不是所有的患者都对激素治疗敏感，其对激素治疗的反应与CTD的疾病类型和ILD的病理类型有关。据报道，SLE-ILD激素治疗的效果最好，可能与其多为急性活动性病变相关，而PM/DM-ILD患者激素治疗后病变不易吸收。另外，CTD-ILD的病理类型为脱屑性间质性肺炎（DIP）、机化性肺炎（OP）、非特异性间质性肺炎（NSIP），对糖皮质激素敏感，而病理类型为普通型间质性肺炎（UIP）的对激素反应不佳。对于糖皮质激素反应不佳的患者需要联合免疫抑制剂或细胞毒药物以控制病情。因此，明确IgG4与CTD-ILD的关系对于患者治疗方案的选择具有至关重要的意义。

综上所述，ISD与CTD可能是相互独立的两种疾病，当然，这仍需要做更多的研究来证实这两种疾病之间的关系。但对于ILD为主要表现的患者，在除外特发性间质性肺病及药物、职业、感染等因素诱发的ILD后，不要单纯考虑CTD所致，一定要查血清IgG4水平，以为患者做出正确诊断，选取正确的治疗，这样既可以很好控制病情，又能改善患者的预后。