IgG4相关硬化性疾病30例病理特点

摘要：目的探讨IgG4相关硬化性疾病的病理特征，提高临床和病理医生对本病的认识。方法收集病理诊断为IgG4相关硬化性疾病的病理30例，对其组织学改变及免疫组化特点等进行观察和分析，并复习相关文献。结果30例IgG4相关硬化性疾病患者平均年龄52.0岁，男女比为3∶2，受累器官包括鼻咽4例、颌下腺5例、舌下腺1例、腮腺1例、泪腺或周边组织3例、脾脏1例、肺脏4例、肝脏2例、淋巴结1例、腹壁1例、腹膜后1例、盆底1例、上颌肿物2例及左颞、膝、背部肿物各1例；组织学改变为受累组织大量淋巴细胞及浆细胞浸润，部分伴淋巴滤泡形成，纤维组织增生，部分病例可见固有腺萎缩、侵犯脉管、血管增生并存在闭塞性血管炎；免疫组化染色显示IgG4+浆细胞计数30~100个/HPF，IgG4+/IgG比值＞40%。结论IgG4相关硬化性疾病是一种比较少见的自身免疫性疾病，病因未明且可累及全身多个系统，临床表现无特异性，诊断多结合临床表现、实验室检查及组织病理学等进行综合分析，其中，实验室检查、组织形态学特点及免疫组化表现是重要的诊断依据。

关键词：IgG4相关硬化性疾病；IgG4；免疫组化；病理特征

Pathological Features of 30 Cases IgG4 Related Sclerosing Disease

CHEN Zhi-zhong，CHEN Xiao-yan

(Department of Pathology,Fujian Provincial Hospital,Fuzhou 35001,Fujian,China)

Abstract：ObjectiveTo explore the IgG4 related to the pathological features of disease, to improve the recognition of clinical and pathologic doctor for this disease. MethodsCollect the pathological diagnosis of IgG4 related pathological 30 cases, disease changes to the histological and immunohistochemical characteristics and so on carries on the observation and analysis, and review the relevant literature. Results30 cases of IgG4 related mean age, 52.0 years, patients with sclerosing disease than for men and women: 3:2, affected organs including nasopharyngeal 4 cases, 5 cases of submandibular gland, sublingual gland in 1 case, 1 cases of parotid gland, tear ducts or surrounding tissue in 3 cases, 1 case of spleen, lung, 4 cases, 2 cases of liver, lymph nodes in 1 case, 1 case of abdominal wall, 1 cases of retroperitoneal, 1 cases of pelvic floor, 2 cases and left temporal maxillary neoplasm, knee, back the mass in 1 case;Histological changes of the affected tissue lymphocytic and plasma cell infiltrates in great quantities, part with lymphoid follicular formation, fibrous tissue hyperplasia, some cases visible inherent gland atrophy, infringement of vascular, hyperplasia of vascular occlusive vasculitis and existence;Immunohistochemical staining showed IgG4 + 30 ~ 100 / HPF plasma cell counts, IgG4 + / IgG ratio > 40%. ConclusionIgG4 related sclerosing disease is a rare autoimmune disease, etiology is unknown and involving multiple systems, lack of characteristic clinical manifestations, diagnosis combined with clinical manifestation, laboratory examination and histopathology of comprehensive analysis, among them, the laboratory examination, tissue morphological features and immunohistochemical expression is an important diagnostic basis.

Key words：IgG4 related sclerosing disease;IgG4;Immunohistochemical;Pathological features

IgG4相关硬化性疾病(IgG4-related sclerosing disease,IgG4-SD)是一种与IgG4增高相关、累及多器官的慢性进行性自身免疫性疾病[1]。本病发病机制目前尚不明确，其特征为血清IgG4升高及受累器官或组织中IgG4+浆细胞广泛浸润。该病临床表现无特异性，主要可累及的脏器有：胰脏、胆管、腹膜后、肺间质、乳腺、肾脏、涎腺、肝脏及淋巴结等组织器官；但该病具有独特的病理学表现，近几年逐渐引起临床和病理医生的关注和重视。本文旨在复习IgG4相关硬化性疾病30例的诊断资料，并讨论其病理组织学及免疫组化特点。

1资料与方法

1.1一般资料 收集福建省立医院2011~2014年诊断为IgG4相关硬化性疾病共30例，所有病例的诊断过程均包含常规HE阅片及免疫组化染色检测鉴别，相关抗体及试剂盒均购自福州迈新生物技术有限公司，免疫组织化学染色程序参照试剂盒说明书进行。其中，受累器官部位分布：鼻咽4例、颌下腺5例、舌下腺1例、腮腺1例、泪腺或周边组织3例、脾脏1例、肺脏4例、肝脏2例、淋巴结1例、腹壁1例、腹膜后1例、盆底1例、上颌肿物2例及左颞、膝、背部肿物各1例。对此30例重新阅片复习并行IgG、IgG4免疫组化检测。

1.2方法 标本均经4%中性甲醛固定液固定，脱水浸蜡后石蜡包埋，3 μm厚度连续切片并平整裱于防脱玻片，置入65℃恒温烤箱烘烤90 min。常规脱蜡至水化，免疫组化采用EliVision二步法，鼠抗人单克隆抗体IgG(1∶9000)及IgG4(即用型)均购自福州迈新公司，其中，IgG采用EDTA水浴法(20 min)修复，IgG4采用胃酶消化法(30 min)修复。阳性表达均位于胞浆。

2结果

2.1一般情况 患者男18例，女12例，男女比为3∶2，平均年龄52.0岁。患者经临床检查发现病变组织器官中存在不明肿物或结节后将之取下行病理活检。

2.2病理结果

2.2.1大体检查 受累组织肿物界限不清，切面多呈灰红或灰白色，质中、质韧或质硬，切面均质或存在结节。

2.2.2镜下组织形态学 受累组织的病理改变相似，均存在大量淋巴细胞及浆细胞浸润，部分伴淋巴滤泡形成，纤维组织增生，部分病例可见固有腺萎缩、血管增生并有闭塞性静脉炎。

2.2.3免疫组化检测 IgG4相关硬化性疾病30例免疫组化染色结果描述：病变腺体或组织内镜下均可见大量IgG4+浆细胞浸润，IgG4+浆细胞计数30~100个/HPF，IgG4+/IgG比值＞40%。

3讨论

IgG4相关硬化性疾病是一种与IgG4增高相关的系统性自身免疫性疾病，与一般的慢性炎症和其他类型的自身免疫性疾病不同[2]，但其病因和发病机制至今尚不明确，目前主要形成了自身免疫性疾病和反应性疾病两种学说。IgG4作为IgG的一个亚类，在变态反应中具有重要作用，正常生理状况下，组织及血清中IgG4仅占IgG总量的3%~6%。有研究认为，IgG4作为抑制性抗体参与以辅T细胞和调节性T细胞为主的免疫反应，从而调控过敏性疾病的过敏反应[3]。此病好发于老年男性。

IgG4相关硬化性疾病的特征性病理改变为病变组织器官中广泛存在的IgG4阳性浆细胞浸润，间质纤维增生，进而导致局部组织硬化及纤维化，即存在病变组织形态学三联征为：①大量淋巴细胞及浆细胞浸润，②纤维组织增生硬化，③闭塞性静脉炎。尽管IgG4相关硬化性疾病在形态学上具有一定的特征，但并不特异，因此进一步诊断还需要进行免疫组化检测，以明确IgG4+浆细胞是否存在于病变组织中及其所达到的量和比值，从而进一步完成鉴别诊断。

以组织学改变作为诊断提示，确定IgG4-SD三联征后，血清IgG4浓度增加或免疫组化检测显示大量IgG4+浆细胞浸润是诊断的主要依据。本组研究中将IgG相关硬化性疾病的典型受累组织切片进行免疫组化染色，结果显示病变组织存在大量IgG4+浆细胞，经过4个高倍镜视野计数和比值，平均IgG4+浆细胞计数30~100个/HPF，IgG4+/IgG比值＞40%。国外有研究指出应以IgG4+浆细胞计数＞30个/HPF作为判断标准[4-5]，也有研究提出，＞50个/HPF或更具有特异性[6]。还有学者提出，使用IgG4+和IgG+浆细胞比值较单独计数IgG4+浆细胞更有价值，并提出了以IgG4+/IgG比值＞40%作为诊断标准[7]；因此，IgG4+浆细胞的计数值和IgG4+与IgG+浆细胞比值共同升高是诊断的必要条件[8]。

IgG4相关硬化性疾病是在研究自身免疫性胰腺炎时被发现的，在2003年被命名为IgG4系统性疾病，鉴于该病可累及多器官、血清IgG4升高、组织IgG4+浆细胞浸润等特点，在2009年Okazaki[9]等提出了IgG4相关硬化性疾病的诊断标准：①临床指标：一个或多个器官弥漫或局部肿大、肿块形成、结节、增厚。②血清IgG4＞1.35 g/L。③组织病理学发现：?淋巴细胞、浆细胞浸润显著增多伴纤维化，但无中性粒细胞浸润；?大量IgG4+浆细胞浸润(＞10HPF或IgG4/IgG＞40%)；?轮状或漩涡状纤维化；?阻塞性静脉炎。满足①+②或①+③??或②+③??或③????可诊断IgG4相关硬化性疾病，同时应除外恶性肿瘤(如癌症、恶性淋巴瘤)和表现相似的疾病(如干燥综合症和原发性硬化性胆囊炎)、支气管哮喘及卡斯尔曼病(Castleman's disease，CD)等。

本文回顾性分析30例病变，标本是临床手术摘取的组织，包括腺体的肿大部分、肿大的淋巴结或脾脏、肝脏、肺脏的结节等，进行病理学检查，结合镜下组织形态学特点及免疫组化结果，符合诊断标准①+③??或③????，排除其他相似疾病后均可明确诊断。

IgG4相关硬化性疾病一般可同时累及多个脏器，而超声检查具有灵活、快捷及无放射性辐射等优点，故适时选择超声检查可快速的获得影像学资料，有利于IgG4相关性疾病的诊断，亦可以成为动态监测病情变化、评估预后的重要工具[10]。IgG4相关硬化性疾病不需要化疗，使用激素治疗后，部分病理变化可逆，且预后良好，故病理学诊断中结合实验室检查、影像学特点并考虑类固醇治疗效果的影响，有助于加强诊断IgG4相关性疾病的准确性，进一步提高该病的诊断意识和水平，从而减少误诊误治。

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[10]周洁莹,唐杰.超声诊断IgG4相关疾病的应用研究进展[J/CD]中华医学超声杂志:电子版,2012,9(7):589-592.编辑/肖慧