氯吡格雷联合低分子肝素钠治疗进展性缺血性脑卒中疗效观察

[摘要] 目的：观察氯吡格雷联合低分子肝素钠治疗进展性缺血性脑卒中的疗效。方法：选择135例发病在12～48 h，病情呈进行性加重的进展性缺血性脑卒中患者，随机分为三组，分别接受低分子肝素钠治疗、氯吡格雷治疗、氯吡格雷和低分子肝素钠联合治疗。1个疗程后进行疗效判定，并监测治疗前后血液流变学的变化。结果：1个疗程后低分子肝素钠组总有效率为82.2%、联合用药组总有效率为93.3%，均明显高于氯吡格雷组的73.3%，而且治疗前后血液流变学的变化亦有显著性差异，联合用药组总有效率最高和血流变学变化最明显，同时未发现出血倾向等不良反应。结论：低分子肝素能有效治疗进展性缺血性脑卒中，与氯吡格雷联合使用具有协同作用，临床疗效确切、安全。

[关键词] 氯吡格雷；低分子肝素钠；缺血性脑卒中；联合

[中图分类号] R743.33[文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2009）05（a）-087－０2

The observation of curative effect of Clopidogrel hydrogen sulfate combined with Low molecular heparin in treating progressive cerebral arterial thrombosis

WU Yong, LIANG Yan, HUANG Dandan, LU Changsheng

(The People's hospital of Gaozhou county, Guangdong Province, Gaozhou 525200, China)

[Abstract] Objective: To observe the curative effect of Clopidogrel hydrogen sulfate combined with Low molecular heparin in treatingprogressivecerebral arterial thrombosis. Methods: We selected 135 cases of progressive cerebral arterial thrombosis happened from 12 hours to 48 hours, and distributed into 3 groups randomly. We used Low molecular heparin、Clopidogrel hydrogen sulfate、Clopidogrel hydrogen sulfate combined with Low molecular heparin separately to treate it.Results: After one course of treatment, total effective rate of Low molecular heparin and Clopidogrel hydrogen sulfate combined with Low molecular heparin were 82.2% and 93.3% separately, much higher than total effective rate of Clopidogrel hydrogen sulfate(73.3%). The change of the blood hemorrheology before and after treatment was determined. In the group of treating with Clopidogrel hydrogen sulfate combined with Low molecular heparin we had the higher total effective rate and much evident change of the blood hemorrheology than the other groups, and the adverse effect hemorrhagic tendency didn't found. Conclusion: Low molecular heparin has effective therapy on progressive cerebral arterial thrombosis, while Clopidogrel hydrogen sulfate combined with Low molecular heparin has the synergistic effect, and the clinic therapeutic effect is identify and safety.

[Key words] Clopidogrel hydrogen sulfate; Low molecular heparin; Cerebral arterial thrombosis; Combination

缺血性脑血管疾病占所有脑血管疾病的70%～85%，致残和致死率均较高，溶栓治疗已被认为是最有效的方法，但有很多局限性，在基层医院和交通不发达的地方较难开展，对于起病6 h以上，病灶仍继续发展的进展性脑卒中尚未有较为有效的治疗方法。我院2007年1月～2009年1月采用氯吡格雷联合低分子肝素钠治疗方法取得了一定效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有病例均为住院患者，发病时间12～48 h，病情呈进行性加重，诊断符合1995年中华医学会第四次全国脑血管会议制定的诊断标准[1]，并经CT或MRI扫描确诊为急性脑梗死，排除了脑出血，发病年龄＜80岁。昏迷或大范围脑梗死者、近期有消化道出血或其他系统出血者、血小板数目＜80 万/mm3、严重全身性疾病及严重高血压（收缩压＞200 mm Hg，舒张压＞110 mm Hg）患者，均不在入选范围。

入选病例135例患者均符合上述标准，并随机分为低分子肝素钠组、氯吡格雷组和联合用药组，三组间发病时间、年龄、伴发疾病、既往史、神经功能缺损程度方面无显著性差异（P＞0.05）。其中，低分子肝素钠组45例，男31例，女14例；年龄49～78岁，平均65.5岁。氯吡格雷组45例，男29例，女16例；年龄50～79岁，平均66.1岁。联合用药组45例，男30例，女15例；年龄48～75岁，平均64.8岁。

1.2 治疗方法

低分子肝素钠组：低分子肝素钠(商品名赛络喜平，吉林华康药业股份有限公司生产)5 000 IU腹部皮下注射，1次/12 h，连用10 d。氯吡格雷组：硫酸氢氯吡格雷片 (商品名波立维， 杭州赛诺菲圣德堡民生制药有限公司生产)75 mg口服，1次/d，连用10 d。联合用药组：即低分子肝素钠和氯吡格雷联合应用，使用方法同前两组，均为10 d。治疗期间三组均根据基础病，酌情给予降压、降血糖、脱水、神经营养药等常规治疗，并避免使用其他抗凝药和抗血小板药。

1.3 实验室检查

治疗前后查血、尿、粪常规，肝、肾功能，血脂，血糖，心电图及凝血功能，血液流变学指标。

1.4 疗效判断标准

根据全国第四届脑血管学术会议制定的脑卒中患者神经功能缺损评分标准[2]。治愈：症状与体征基本消失，生活可以自理，病残程度为0级；显效：主要症状与体征明显好转，功能缺损评分减少21分以上，病残程度为1～3级；好转：症状与体征明显好转，功能缺损评分减少8～20分；无效：指用药前后无明显好转，功能缺损评分减少不足8分或增加者；死亡。

1.5 统计学方法

所有临床数据用百分比或均数±标准差(x±s)表示，计数资料用列联表资料的χ2检验，计量资料用配对资料的t检验。

2 结果

2.1 临床疗效比较

见表1。

表1 三组疗效比较（例）

与氯吡格雷组比较，P＜0.05，P＜0.01

2.2 实验室室指标

低分子肝素钠组能降低纤维蛋白原、血浆黏度、血小板聚集率（P＜0.05），氯吡格雷组也有一定的降低，但除血小板聚集率外均不及低分子肝素钠组明显，而联合用药组则明显降低纤维蛋白原、血浆黏度、血小板聚集率等血液流变学指标（P＜0.01）。见表2。

表2 三组治疗前后血液流变学变化(x±s，n=45)

与治疗前比较，P＜0.05， P＜0.01

2.3不良反应

所有病例均完成实验， 低分子肝素钠组有4例患者出现注射部位皮下瘀斑， 联合组有8例。

3 讨论

进展性缺血性脑卒中是动脉粥样硬化性脑梗死的典型起病方式之一。患者发病后神经功能缺损症状在48 h逐渐进展或呈阶梯式加重，即开始时只表现闭塞血管内部的部分症状，其后趋于完全，其特点是可以双向发展[3]。急性脑梗死病灶是由中心坏死区及其周围缺血半暗带组成。缺血半暗带内有侧支循环存在，有大量可存活的神经元。如果血液恢复，损伤仍为可逆。进展性缺血性脑卒中发病初闭塞不完全，只表现部分症状，随着闭塞进一步发展，破坏了缺血半暗带的侧支循环，使闭塞脑动脉范围扩大，存活于半暗带内的神经元坏死，即症状呈阶梯式加重。

低分子肝素对FXa的抑制作用比对Ⅱa大，其抗栓作用大于抗凝作用。并能刺激内皮细胞释放出组织因子抑制物，对组织因子活化启动的凝血过程起着负反馈调节作用，还能促进内皮释放纤溶酶而增强纤溶活性[4]，因而具有抗栓作用强的优点。

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制药，能选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体结合，随后抑制ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而可抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集。此外，氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响，而具有较强的抗血小板聚集作用[5]。

本研究结果表明：氯吡格雷能抑制血小板聚集，改善脑血液循环，促进脑功能的恢复，但单独使用于进展性缺血性脑卒中时疗效欠佳。低分子肝素钠能有效治疗进展性缺血性脑卒中，治疗前后神经功能缺损评分有显著性差异，近期有效率高达82.2%（与氯吡格雷组比较，P＜0.05）。而联合用药组起效更快，并能明显降低纤维蛋白原、血浆黏度、血小板聚集率等血流变学指标，近期有效率高达93.3%(与单纯氯吡格雷比较，P＜0.01)，说明两药合用具有协同作用，通过抑制血栓扩大，抑制进一步血管梗死[6]，改善侧支循环而起到抢救半暗带、改善神经功能缺损的作用。低分子肝素有引起出血的可能，而本研究资料进行血小板计数、凝血功能测定均未发现明显变化，且未出现颅内或其他部位出血不良反应，故两药合用（疗程≤10 d）并不增加出血危险性。治疗进展性缺血性脑卒中可发挥不同效力，具有协同作用，防止病情进一步发展，临床疗效确切，无明显不良反应，值得推广使用。

[参考文献]

[1]中华神经科学会,中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经杂志,1996,29(6):379.

[2]中华神经科学会,中华神经外科学会.脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准(1995)[J].中华神经杂志,1996,29(6):381-383.

[3]芮德厚.脑血管疾病治疗急性脑梗死的现状和进展[J].国外医学:脑血管病分册,1995,3:186.

[4]黄寿吾,王鸿利.肝素临床应用[M].郑州:河南医科大学出版社,1999:254-258.

[5]吴桂萍,李田昌.氯吡格雷研究的最新进展[J].临床荟萃,2006,21(7):516-

519.

[6]刘捷,司玲珍,张荣申.氯吡格雷与低分子肝素联合治疗短暂性脑缺血发作[J].中国实用医刊,2008,35(1):89-90.

（收稿日期：2009-02-26）