钙调素在癫痫病发作游离钙的研究

(湖南凤凰县老科协卫生分会湖南凤凰416200)(湖南凤凰县民族中医院湖南凤凰416200)【关键词】癫痫发病；游离钙的研究【中国分类号】R473.1 【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）04-0619-02 自从发现钙调素是钙离子发挥作用的受体后，钙调素与癫痫发病的关系已受到重视。钙调素是人体一种重要的结合蛋白，是协助钙离子完成多种理机能的媒介。癫痫发病时细胞浆中的游离钙水平明显升高，而钙主要是由电压依赖通过道进入细胞浆的，因此，阴断这一通道就可能控制或减弱痫性发作有关专家认为，这一研究对癫痫发病机制的揭示推进了一步，对临床治疗及患者自我控制病情有实际意义。在神经系统钙调素对神经兴奋性方面的进一步研究是在分子水平上揭示癫痫发病机制的一个新途径。钙调素与癫痫发病的关系可以从四个方面论述。1．钙调素对神经细胞兴奋性的影响。在神经科学中，理解癫痫病人神经兴奋性变化的分子基础是揭示癫痫发病的关键。钙调素作为脑中主要的钙离子信号转换系统在神经兴奋性方面有极重要的"开关"作用。在脑中，钙调素本身不具备酶活性。但在钙离子存在时，它可以与别的酶结合并改变它们的活性，从而影响细胞内一系列生理生化过程。钙调素对神经兴奋性的影响是通过对突触部位的Ca++一钙调素依赖的蛋白激酶活性调节进行的。蛋白激酶是一种作用底物广泛的多功能蛋白激酶，它广泛存在于哺乳动物脑组织神经细胞内，尤其在突触部位。动物实验证明，直接将活化的蛋白激酶注入无脊椎动物的神经元中显示这种酶可以直接改变神经细胞膜对离子的通透性和神经细胞的兴奋性。这种由蛋白激酶介导的细胞膜通透性改变与癫痫状态下神经细胞膜的自动去极化有关。实验证明，癫痫病人的神经系统的兴奋性与蛋白激酶活性呈反比关系。蛋白激酶活性长时间降低可以导致癫痫发病。用接受持续的海马刺激神经系统动物脑电图来摸拟人类脑电图变化过程，比较接受神经系统动物脑组织和对照组手术切除的动物脑组织中蛋白激酶活性，结果发现，蛋白激酶活性降低见于所有接受神经系统的动物，在同一动物中，不同的脑区其降低的幅度也不相同。经统计学处理，两者的差异有显著性(P

3．钙调素促进神经递质的合成主要功能。合成储备和释放神经递质Ca++一钙调素与神经递质的合成和释放密切相关。1894年Lock就提出了递质的释放与细胞外钙离子具有依赖性。后来许多学者证实了钙离子进入神经细胞可以影响递质的合成和释放。前已述及，钙调素主要存在于突触前囊泡中，在突触后囊泡中也有一定的含量。钙调素通过蛋白激酶影响与递质合成和释放有关的诸多的生物化学过程，其中对这些过程以限速酶的调节最为重要。如肾上腺素和多巴胺合成中的限速酶酪氨酸羟化酶只有被蛋白激酶磷酸化后才能被一种蛋白活化因子活化。神经递质释放时，催化突触蛋白尾部磷酸化，减弱递质与突触囊泡膜的结合力，是促进递质释放的必要条件。除此之外，Ca++一钙调素还通过影响环核苷酸代谢的两种酶的活性，调节环磷乌苷／环磷腺苷的浓度间接调节神经递质的合成和释放。目前比较肯定的r一氨基丁酸和多巴胺是神经系统内抑制性神经递质。已知E1小鼠脑内多巴胺水平较低，是对癫痫敏感的一个种系。当向脑室内注入钙离子时，脑内多巴胺水平在不同部位呈现不同程度的提高，凡是多巴胺水平上升幅度较大的脑区，钙调素和酪氨酸羟化酶的活性较高。这一结果证实了小鼠脑内生物胺水平的紊乱是和脑内钙离子水平的紊乱联系在一起的。这个联系的关键是神经系统内Ca++一钙调素依赖的生物胺合成机制。氨基丁酸是氨基酸递质中研究较多的一个，在哺乳动物脑组织中含量最高，平均为105～400／~g／g，约占脑内全部游离氨基酸的1／7。氨基丁酸不仅是神经递质，而且也是脑内和三羧酸循环互补的氧化供能系统。氨基丁酸在脑内降低势必影响脑内供能系统并使兴奋性传导加强。有报道认为，脑室内注入钙调素拮抗剂，抑制蛋白激酶的活性，可以减少氨基丁酸在脑脊液中的释放。这与前述的蛋白激酶活性降低导致癫痫的发作是一致的。4.钙调素调节脑内金属离子水平。钙离子和镁离子与癫痫发病的关系已有多方面的阐述。各种离子在癫痫发病中的作用不一。比较肯定的除钙离子，镁离子外，已知Zn。Cu是神经系统内Na'一K'一ATP抑制剂。Na+一K'．ATP受抑制，影响Na'外流和K'内流，使细胞膜离子梯度受到破坏，导致膜不稳定性和癫痫样活动。Zn。'对氨基丁酸合成酶有强力的抑制作用，从而影响神经系统内抑制性神经递质的释放。将小鼠的脑片浸于饱和的Mg。'溶液中，可使脑片产生癫痫样电活动，同时，脑片内蛋白激酶活性降低。最近有人对金属离子水平与生物胺水平之间的关系进行了研究，结果发现，对癫痫敏感的小鼠脑内多巴胺水平显著降低且不能被脑室内注入钙调素。逆转。这说明脑内多巴胺水平是由钙离子和钙调素共同调节的，金属离子通过钙调素间接影响脑内与癫痫发病有关的多种神经递质的合成和释放。5. 钙调素与抗癫痫治疗

钙调素是钙离子发挥作用的受体，由于钙离子存在的普遍性，钙调素通过对神经细胞兴奋性，细胞内环磷腺苷／环磷乌苷水平和神经递质的合成及释放等影响癫痫的发生和发展过程。在分子水平上，安定等抗癫痫药物的作用机制是抑制钙离子和钙调素调节的蛋白质磷酸化和神经递质由末梢囊泡中的释放。对于安定，一个饱和的有立体特异性的钙调素结合位点已被鉴定。安定类抗癫痫药物与这些部位结合能力直接与它们抑制最大电刺激发作有关。苯巴比妥和卡马西平可以竞争性抑制安定的这些钙调素结合部位。总之，在分子水平上，很多抗癫痫药物的作用机制在于调节钙离子一钙调素系统。随着癫痫发病机制研究的进展，癫痫被认为是神经元对钙离子通透性增高所致的钙离子内流中毒学说已被很多人接受。钙通道阻断剂钙通道阻断在癫痫治疗方面有着广阔的前景。钙通道阻断抗癫痫治疗的分子机制是通过钙调素发挥作用的。弗洛的平等钙通道阻断在体外都能与钙调素相互作用。其余的钙通道阻断对钙调素活性均表现为抑制作用。Agre等人1984年报道，Bepr-idil和Cetiedil两种钙通道阻断在结构和作用上与Diljazem相似，可阻断标记的钙调素与红细胞膜的结合并抑制其上的C钙调素及钙调素依赖性的Ca++抖一ATP酶。因此他们认为这两种钙通道阻断的作用部位是钙调素而不是钙通道。但在提纯的对钙通道阻断有高亲和力韵膜蛋白中末发现钙调素。钙通道阻断的组织特异性与钙调素存在的普遍性泾渭分明，推测钙调素不可能是钙通道阻断的第一个靶分子。酚噻嗪类在体外可阻断钙调素，但不阻断钙通道。由于钙通道阻断和酚噻嗪类都是阳离子双亲分子，所以两者都可以与钙调素结合且具有竞争性。只是钙通道阻断与钙调素的相互作用是非特异的，钙通道阻断与钙通道的结合力远远大于其与钙调素的结合力。参考文献［1］解学孔主编 癫痫病学 人民卫生出版社 1995年2月第一版［2］张继德 痫证治验简介《新中医》1985.（4）：14［3］张继德 牵牛子散治疗癫痫586例临床观察《湖南中医杂志》1993.（1）：14［4］张继德 牵牛子散治疗癫痫《中国当代名良药实用辞典》中国中医药出版社1994.5.第一版317［5］张继德 牵牛子散治疗癫痫864例临床观察《中医诊疗特技精典》中国中医古芨出版社1994。11第一版：214［6］张继德 复方牵牛子胶丸治疗癫痫临床观察《国际神经系统（WHO）研讨学会》论文集：164广州.1994.11［7］张继德 牵牛子散治疗癫痫586例临床观察《全国第三届专科专病研讨会》论文集：147秦皇岛1994.5［8］张继德 牵牛子散治疗癫痫586例《实用中西医结合杂志》1994.（8）：470［9］张继德 中医药对癫痫的治疗论述《走向世界的中华医药事业丛书》第二卷人民卫生出版社（中外文版）第一版1994.11：314［10］张继德 对40例癫痫患儿智能的观察分析《湖南省中西医结合民族医学会研讨会》论文集995：44［11］张继德 癫痫的控制在我国的可行性《中国中医药报》1995.1.30：二版 ［12］张继德 牵牛子散治疗癫痫《临床专病治验辑要》中国中医药出版社1994.第一版：