他汀类药物稳定动脉粥样硬化斑块的作用与机制

【摘要】斑块破裂、血小板聚集、血栓形成造成冠脉闭塞是急性冠脉综合征(ACS)的发病机制已成为共识，其中斑块破裂又视为ACS发生中最重要的始动因素。因此，采取有力措施稳定斑块，防止斑块破...

【摘要】动脉粥样硬化斑块破裂被认为是急性冠脉综合征的主要发病机理，稳定斑块可阻止或减少急性冠脉事件的发生。本文简述了他汀类调脂药在稳定动脉粥样硬化斑块中的相关作用与机制。

【关键词】他汀类药：稳定：动脉粥样硬化斑块

【中图分类号】R972+．6

【文献标识码】B

【文章编号】 1673-7555[2007]02-63-02

斑块破裂、血小板聚集、血栓形成造成冠脉闭塞是急性冠脉综合征(ACS)的发病机制已成为共识，其中斑块破裂又视为ACS发生中最重要的始动因素。因此，采取有力措施稳定斑块，防止斑块破裂便可阻止或减少ACS的发生。大量的研究表明，他汀类药物不仅可全面调脂，还有稳定斑块、改善内皮功能、减少炎症、抑制血栓形成等多种非调脂作用。本文就他汀类药物在稳定斑块中的作用与机制作一简介。

1抑制MMPs的分泌及活性

近几年研究表明，动脉粥样硬化斑块中的单核，巨噬细胞基质金属蛋白酶(Matrix Meta lloproteinase MMPs)分泌增多和，(或)内源性基质蛋白酶抑制物(Tissue Inhibitor of Meta lloproteinase TIMPs)减少是造成动脉粥样硬化斑块纤维帽厚度变薄和抗损度降低、斑块稳定性下降的主要机制之一。因此，抑制MMPs的分泌及活性，便可稳定斑块。他汀类药物能够稳定斑块其作用机制之一可能与其能够抑制MMPs的分泌及活性有关。动物实验证实，他汀类药物可减少细胞外脂质沉积，减小内膜和中膜巨噬细胞大小，降低巨噬细胞胆固醇含量，抑制巨噬细胞和平滑肌细胞产生MMPs，增加胶原以稳定斑块。Crisby等对颈动脉狭窄患者进行普伐他汀治疗3个月，3个月后行颈动脉内膜斑块切除术，对切除的斑块检查发现，斑块中巨噬细胞、胆固醇、氧化低密度脂蛋白(ox-LDD、凋亡细胞、MMPs均显著减少，而TIMP-I和胶原明显增加，说明他汀类药物能明显抑制MMPs的分泌。

他汀类药物不仅能抑制MMPs的分泌，而且能够抑制MMPs的活性。Bellosta等[7]研究发现，氟伐他汀呈剂量依赖性明显抑制鼠巨噬细胞中MMPs活性(活性抑制20％。40％)。在人单核细胞源巨噬细胞中只需小剂量(5umoI／L)便可抑制MMPs活性30％。以上研究说明他汀类药物能抑制MMPs分泌，抑制MMPs活性，增加胶原，加固纤维帽而起到稳定斑块的作用。

2抑制斑块内炎症

目前研究证实，炎症导致冠脉粥样硬化斑块不稳定是ACS的重要机制，炎性细胞增多的炎症反应是促进斑块破裂的主要因素，急性炎症反应越重斑块越易破裂。因此抑制斑块内的炎症反应便可稳定斑块，防止斑块破裂。他汀类药物稳定斑块作用的另一机制是其具有抗炎作用。体外研究证实，高胆固醇血症大鼠经氟伐他汀治疗后血小板激活因子(PAF)和白三烯所致的白细胞黏附及迁移显著被抑制。Weber等[10]研究发现，洛伐他汀可抑制单核细胞CDllb表达，从而抑制单核细胞与内皮的黏附作用，阻止了炎性细胞的黏附与迁移，抑制了炎症反应的启动，抑制了炎症反应的发生。Ortego等[11]研究发现，阿托伐他汀可减少兔动脉硬化模型巨噬细胞浸润，降低内膜及中膜单核细胞趋化蛋白(MCP)水平，减弱巨噬细胞及平滑肌细胞、核因子-kβ活性，并抑制培养的平滑肌细胞、单核细胞、NF-kβ及趋化因子的表达，从而起到抑制炎症反应的作用。

C反应蛋白(CRP)为炎性反应标志物，CRP可激活斑块内的补体系统，使斑块不稳定性、易损性增加[12]。CRP又可诱导黏附分子如血管细胞黏附分子一1(VCAM-11、细胞间黏附分子一1(ICAM-1)的表达，而上述分子介导白细胞向血管内皮黏附及迁移，并引起斑块的生长及不稳定性增加。较多的研究已证实[13,14]，他汀类药物可显著降低CRP的血浓度，说明他汀类药物能抑制CRP的合成，抑制由CRP诱发的斑块不稳定。此外较多的研究也证实[15，16]，他汀类药物不仅能抑制CRP的合成，同时也能抑制IL-6、IL-1、SSA、INF-ct、P选择素等多种炎性因子的合成，进一步抑制了炎症反应，消除有炎症诱发的斑块损伤而稳定斑块。

3改善血管内皮功能

血管内皮功能不全在斑块破裂过程中起着重要作用，因为内皮功能不全可诱发冠脉血管张力调节机能受损，冠脉血管壁重塑，血小板聚集以及单核细胞、中性粒细胞活化及黏附，大量炎性细胞活化并渗入到斑块内，诱发炎症及分泌大量MMPs等，促进斑块的不稳定性。他汀类药物稳定斑块的另一作用机制是能够改善血管内皮功能。早期的动物实验发现，洛伐他汀可改善胆固醇喂养兔的内皮功能，之后许多临床研究证实，高胆固醇血症伴发的内皮功能不全可通过他汀类药物治疗得到逆转[17]。0’Driscoll等研究发现[18]，他汀类药治疗后能明显改善肱动脉内皮依赖的舒张功能。Dupuis等在RECIFE试验中也证实[19]，普伐他汀治疗后经血流介导的血管扩张反应增加42％。Tamai等报告[20]，LDL由3．69mmol／L降到0．8mmol／L仅2小时内皮功能即可改善，并认为此作用与局部的一氧化氮(N0)代谢有关。进一步的研究证明[21]，辛伐他汀和普伐他汀可直接激活内皮细胞一氧化氮合成酶(eNOS)，引起NO的迅速释放而改善内皮功能。而Laufs等认为[22]，辛伐他汀和洛伐他汀不是影响eNOS的基因转录，而是影响转录后机制，使eNOS mRNA表达上调，提高eNOS活性，促进NO分泌，而改善血管内皮功能。总之他汀类药物通过改善内皮功能，恢复血管内皮正常的抗炎、抗血小板聚集、血管舒张等功能而起到稳定斑块的作用。

4降血脂抑制脂核扩大

血液中高浓度TC及TG可通过破裂斑块表面进入或直接渗入斑块内部，增加斑块内脂核成分，使脂核扩大。进入斑块内的LDL氧化成ox-LDL，ox-LDL被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，当ox-LDL增多时泡沫细胞产生增多，使脂核迅速扩大。脂核越大纤维帽的张力就越大，斑块就越易破裂。他汀类药物不仅能降低血脂水平，而且能改变斑块中脂质核心的容量及机械性。临床及动物实验均已证实[5,23,24]，他汀类药物能减少细胞外脂质沉积，减小中膜和内膜巨噬细胞大小，降低巨噬细胞、泡沫细胞胆固醇含量，减轻细胞泡沫化程度，进而缩小脂核，而稳定斑块。

高密度脂蛋白(HDD有良好的抗动脉硬化作用，它能将胆固醇从血管壁转运出去而抑制斑块生长并增加斑块的稳定性，HDL还有抗氧化性，可抑制LDL的氧化，并具有逆转内皮功能失调、抑制内皮细胞凋亡、降低血小板聚集性等多种作用[25，26]。他汀类药物能够明显升高HDL血浓度，通过增加HDL的作用，进一步起到稳定斑块的作用。 综上所述，他汀类药物通过抑制MMPs的分泌及活性，抑制斑块内的炎症反应、改善血管内皮功能、抑制脂核扩大等多种作用，稳定斑块，防止斑块破裂，为临床上预防和治疗ACS提供了一个良好的措施。