SU―118及其类似物的药效关系研究

摘要：SU系列药物具有有效的降糖作用，深受人们关注，此系列药物作用效果有所差距，我们采用docking和分子动力学方法研究药效差别的产生原因，并对其与人血清白蛋白亲和力的相关性进行探讨。

关键词：SU系列药物；人血清白蛋白；药效

【中图分类号】R129【文献标识码】B【文章编号】1674-7526（2012）08-0321-01

人血清白蛋白是血浆中最主要的蛋白质，能够与大多数内源性和外源性化合物如药物等进行可逆的结合从而起到在体内的转运作用[1]。药物与白蛋白的亲合力大小直接影响到药物在体内的分布、清除以及到达靶点的药物量而影响药效。如果一个药物在血浆中的蛋白键合率很高，会大大影响药物的释放，为了发挥其药效就必须增加服用量，这样除了费用昂贵外，提高药物剂量水平也必然会导致某些副作用产生[2]。过强的转运蛋白键合能力，甚至可能阻碍药物到达靶点位置。而与血清白蛋白亲合力较小的药物可能会具较低的剂量水平，且能提高其在体内的耐受性，但过小的亲合力又使转运携带的药物量太小。掌握了关于白蛋白-配基键合的详细结构信息后，就可以在一定范围内，通过改变配基结构使白蛋白和配基小分子的接触减小，或只改变小分子的化学性质而不干扰蛋白键合能力，即以适当减少与HSA亲合力为出发点设计化合物。

本章我们采用docking和分子动力学的方法对SU-118及其系列化合物与HSA的相互作用进行研究和比较，对此系列降糖化合物结构与HSA亲合力的相关性进行探讨。

1实验部分

用SU-118及其类似物进行1N5U的ⅡA位置上的docking，进行分子动力学模拟实验，都采用cvff力场，选择的系综为正则系综（NVT系综），选定温度为298K，自动调温装置的类型选的是Nose，每一步计算的时间为1fs，一共运行600ps，最后得到平均势能值分别为SU-114是-26808.865kcal/mol，而SU-118是-26991.364kcal/mol。只运行单独的小分子SU-114的势能值为6.143kcal/mol，SU-118的势能值为45.328kcal/mol，单模拟1N5U的势能值为-27675.314kcal/mol。

其他同类药物在ⅡA位置进行了模拟：

2结果与讨论

分子动力学结果得到的能量值，SU-114的为-26808865 kcal/mol，要比SU-118的-26991.364kcal/mol要大很多，去除有小分子引起的能量差异，SU-114 docking后的势能比SU-118的高221.684kcal/mole，说明SU-114与HSA结合得不如SU-118与HSA结合的稳定，另外从DockingScore也可以看出SU-118比SU-114结合得更加好。

SU-114是用疏水基团-CH2CH（CH3）2取代-CH2C6H5，而疏水作用是稳定复合物的重要因素，增加疏水基团有利于药物与白蛋白的键合。例如SU-117就是用疏水性较小的-CH2CH=CH2代替SU-118中的-CH2C6H5，SU-114与HSA结合得就比SU-117更加稳定，从DockingScore就可以看出，SU-114得分比SU-117低。但是这里SU-118的模拟结果与这不符。

这里在讨论药物与HSA的键合时，没有考虑静电作用在药物与HSA的相互作用中所起的重要作用。HSA含有许多碱性氨基酸，如组氨酸、精氨酸和N端氨基酸，在定义的ActiveSite pocket里就有几个这类氨基酸，这些碱性基团上的-NH3+ 显正电性，所以HSA易于与阴离子化合物发生静电作用[4]，增加键合能力。为了设计更为有效的药物，我们建议应兼顾疏水与静电作用。另外药物中的作用基团，与HSA接触时距离不同，对键合的影响程度也不同，紧靠HSA的位置显得尤其重要，对它们的取代基改变会极大影响到与HSA的亲合力。

所以可以知道疏水作用不是结合稳定与否的唯一因素，虽然SU-114有疏水基团，但它与HSA结合得没有SU-118稳定。而药效SU-114比SU-118要弱，可见药效是否明显除与结合稳定与否有关，还和其它因素有关，并非结合得越稳定药效越差，但也不能否定结合能力引起的影响。

通过一系列药物分子在ⅡA位置docking与在ⅢA位置docking的结果对比，可以清楚地看出该系列药物对ⅡA位置的亲和力远比对ⅢA位置要强。

SU这一系列化合物主要以疏水作用与血清白蛋白键合，合适的疏水基团，保证药物在HSA上有适中的亲合力，脲基上的取代基的亲脂性也不能太大，否则亲合力太大，会减少到达靶点的药物量而影响药效。所以增加一些极性取代基，适当降低药物与HSA亲合力，以此为出发点进行药物设计，是以基于增加对靶分子亲合力的化合物结构设计方法的有效补充，为体外药物筛选提供一个简便的辅助手段。

参考文献

[1]梁文权，生物药剂学与药物动力学，人民卫生出版社，2000，82

[2]Vallner， J.J. J. Pharm. Sci.1977，447

[3]Stephen Curry，Hendrik Mandelkow，Peter Brick and Nick Franks；Crystal structure of human serum albumin complexed with fatty acid reveals an asymmetric distribution of binding sites；Nature America Inc.1998

[4]朱铿， 李娜， 李克安， 等，化学试剂，1999，22，17