尤瑞克林对急性脑梗死患者血浆内皮素—1的影响

[摘要] 目的 探讨注射用尤瑞克林对急性脑梗死患者血浆内皮素-1的影响。 方法 根据1995年第四届全国脑血管病会议制订的诊断标准，选取急性脑梗死患者100例，对照组50例，予缺血性脑卒中基础治疗，治疗组50例，除给予基础治疗外，予注射用尤瑞克林0.15 PNA，分别于治疗前及治疗14 d行内皮素-1浓度测定及NIHSS评分。 结果 治疗组和对照组患者在治疗前血浆ET-1浓度及NIHSS评分无显著性差异，但治疗14 d后，治疗组ET-1浓度及NIHSS评分均较对照组显著降低。 结论 尤瑞克林较基础治疗更显著降低急性脑梗死患者血浆ET-1浓度，其治疗作用部分可能是通过降低脑梗死患者体内ET-1的产生而发挥作用。

[关键词] 尤瑞克林；脑梗死；内皮素-1

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）21-0155-02

内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是一种强烈的血管收缩肽，国内外均有文献报道脑梗死患者血浆中ET-1浓度升高[1，2]，过量的ET-1可加重脑梗死患者的梗死部位的缺血缺氧。尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能增加脑缺血区血流量、减轻脑水肿，并显著改善神经功能[3]。本文观察了50例使用尤瑞克林急性脑梗死患者，并检测治疗前后脑梗死患者血浆中ET-1的浓度及行NIHSS评分，探讨尤瑞克林对脑梗死患者血浆ET-1浓度的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2010年8月～2012年8月在广州市番禺区中心医院神经内科住院治疗的首次急性脑梗死的患者100例，诊断符合第四次全国脑血管病会议制订的诊断标准，排除严重心、肺、肝、肾等损害者。所有患者均为发病7 d之内，且均在发病48 h内接受颅脑磁共振成像检查。入选病例分为两组：对照组50例，男24例，女26例，年龄（67±14.70）岁，给予基础治疗（包括口服抗血小板药物、降脂药、静脉滴注改善脑循环药物）；治疗组50例，男27例，女23例，年龄（65±10.49）岁，除基础治疗外，给予注射用尤瑞克林0.15 PNA（广东天普生化医药有限公司，0.15 PNA单位/瓶，国药准字H20052065），加入生理盐水100 mL，静脉滴注，1次/d，30～60 min内滴完；两组在性别、年龄分布方面无统计学差异（P > 0.05）。

1.2 ET-1浓度测定

所有病例在治疗前及治疗14 d后采静脉血2 mL。血浆ET-1的测定采用内皮素放射免疫分析药盒检测（上海瑞齐生物科技有限公司）。

1.3 NIHSS评分

根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）评估神经功能缺损程度，两组病例分别于治疗前及治疗14 d行NIHSS评分。

1.4 统计学方法

计数资料用χ2检验，ET-1浓度比较采用t检验，NIHSS评分比较采用秩和检验，统计软件使用SPSS 17.0。

2 结果

2.1 两组治疗前后血浆ET-1浓度比较

由表1可见，两组治疗前ET-1浓度差异无统计学意义（t = -0.21，P > 0.05）。经治疗14 d后，ET-1浓度均有不同程度下降，且两组自身前后对照均有显著下降（P均 < 0.05），经组间比较发现治疗组血浆ET-1浓度降低更显著（t= 7.21，P < 0.05）。

表1 两组治疗前后血浆ET-1浓度（x±s，pg/L）

2.2 两组治疗前后NIHSS评分比较

由表2见，两组治疗前NIHSS评分无显著性差异（Z = -1.88，P > 0.05）。经治疗14 d后，NIHSS评分均有不同程度下降，且治疗组评分下降较对照组更显著（Z = 3.45，P < 0.05），提示治疗组疗效优于对照组。

表2 两组治疗前后NIHSS评分比较（x±s，分）

3 讨论

ET-1是由21个氨基酸组成的多肽，是目前发现的最强的血管收缩肽，参与多种神经系统疾病的病理生理过程。研究发现急性脑梗死患者血浆及脑脊液内ET-1浓度升高[1]，过高浓度的ET-1具有其强烈的缩血管作用，可加重缺血缺氧区域的神经功能损伤。徐安定等[4]报道较高浓度的ET-1可直接诱导培养大鼠大脑皮质神经元凋亡，皮层下注射ET-1可引起脑血流量下降及脑组织损伤[5]。本研究发现两组急性脑梗死经治疗14 d后，血浆ET-1均有不同程度降低，两组分别作自身前后对照均有显著统计学差异，且伴随血浆ET-1浓度的降低，神经功能有不同程度的恢复，亦间接提示ET-1参与了脑梗死的病理过程。ET-1由内皮细胞产生，正常生理条件下不能通过血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB），但在缺血缺氧状态下，过量产生的内皮素可通过受损的BBB进入血液内，随着BBB及内皮功能的恢复，进入血液的ET-1将减少。针对ET-1在脑梗死发病过程中的重要作用，自上世纪90年代始，内皮素受体拮抗剂研究相继开展，遗憾的是尽管在动物实验中取得一定的成功，但在人类应用的临床均以阴性或中性结果告终[6]。如有药物能直接减少脑梗死患者体内ET-1的产生，可能是治疗脑梗死药物的新研究方向。

注射用尤瑞克林具有扩张血管的作用，能降低梗死区域脑血流量的下降，改善缺血性卒中患者的脑血流储备能力[7]。本研究发现治疗14 d后，治疗组的血浆ET-1浓度较对照组明显下降，提示尤瑞克林能降低脑梗死患者体内ET-1的产生或加快ET-1在体内的代谢过程。研究发现尤瑞克林能对抗缺血区域产生的ET-1的缩血管作用[8]、升高血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及降低血管通透性[9]。因此尤瑞克林降低ET-1的作用可能与以下两方面因素有关：①升高VEGF，促进内皮的修复，降低内皮细胞产生ET-1。②降低血管通透性，正常生理条件下ET-1不能通过BBB， 尤瑞克林能降低血管通透性，脑梗死区域产生的过量ET-1通过BBB进入体循环相对减少。本研究同时发现，治疗14 d后，治疗组NIHSS评分显著低于对照组，提示尤瑞克林能加快急性脑梗死的神经功能缺损的恢复过程，加尤瑞克林治疗优于单独使用常规治疗，这可能在一定程度上与尤瑞克林能加速患者体内ET-1浓度的下降相关。

综上所述，尤瑞克林较基础治疗能更显著降低急性脑梗死患者血浆ET-1浓度，其治疗作用除能增加脑缺血区血流灌注外，部分作用可能是通过降低脑梗死患者体内ET-1的产生发挥作用，加尤瑞克林治疗优于单独使用常规治疗，值得临床推广。

[参考文献]

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[2] Zhang X，Yeung PK，McAlonan GM，et al. Transgenic mice over-expressing endothelial endothelin-1 show cognitive deficit with blood-brain barrier breakdown after transient ischemia with long-term reperfusion[J]. Neurobiol Learn Mem，2013，101C：46-54.

[3] Chen ZB，Huang DQ，Niu FN，et al. Human urinary kallidinogenase suppresses cerebral inflammation in experimental stroke and downregulates nuclear factor-kappaB[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2010，30（7）：1356-1365.

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[6] Kohan DE，Cleland JG，Rubin LJ，et al. Clinical trials with endothelin receptor antagonists： what went wrong and where can we improve？[J]. Life Sci，2012，91（13-14）：528-539.

[7] 龚浠平，司丽萍，白亚秋，等. 注射用尤瑞克林对急性缺血性卒中患者脑血流储备能力的影响[J]. 中国卒中杂志，2009，7：581-584.

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[9] Kato N，Hou Y，Lu Z，et al. Kallidinogenase normalizes retinal vasopermeability in streptozotocin-induced diabetic rats：potential roles of vascular endothelial growth factor and nitric oxide[J]. Eur J Pharmacol，2009，606（1-3）：187-190.

（收稿日期：2013-03-22）