审时度势,及时起始

专家简介

郭启煜，主任医师，教授，研究生导师，内科教研室主任。1998～2001年师从我国著名内分泌专家高妍教授，并获医学博士学位。截至目前共发表专业学术论文一百余篇，参编专著6部。获军队科技进步二等奖1项、科技进步三等奖7项、医疗成果三等奖3项。主要社会兼职：国家卫生部合理用药专家委员会委员、中国人民医学会内分泌专业委员会委员、中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员等职。现担任十余种杂志编委。

中国是全球公认的糖尿病重灾区，不但受累人群数量众多，增长速度也尤为迅猛。虽然我们已经充分地认识到了降糖达标在糖尿病并发症预防方面的重要性并为此付出了很大的努力，但令人感到非常遗憾的是，我国的糖尿病控制状况仍很不乐观，大多数糖尿病患者没有得到有效管理。导致糖尿病患者血糖控制不佳的原因很多，其中胰岛素的使用不够及时和不够理性是重要原因之一。

胰岛素在2型糖尿病治疗中的临床应用不够及时

在糖尿病专科医生目前所掌握的降糖药物中，最引人注目的当属胰岛素。作为迄今为止最强的降糖药物，胰岛素自从1922年进入临床以来，拯救了无数糖尿病患者的生命。

然而，事物都具有两面性，胰岛素也不例外。低血糖、体重增加和需要注射给药等问题一直是影响胰岛素使用的主要障碍。这些问题在很大程度上限制或阻碍了胰岛素在2型糖尿病患者中的合理使用。所以，在2型糖尿病治疗领域，这一最强大的降糖武器常常是以杀手锏的角色最后登场的。因而在相当多的情况下，胰岛素并没有发挥出其应有的作用。这个问题，从患者的层面来看，是一种悲哀。从医生的角度出发，则更多的是一种无奈。

2型糖尿病发病和病情进展的主要病理生理基础是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷，其中胰岛β细胞功能的进行性减退既是2型糖尿病发病的中心环节，也是推动2型糖尿病病情进展的主要驱动力量。但是，到目前为止，还没有任何一种口服降糖药物在临床上能够被证明可以确切地改变2型糖尿病患者β细胞功能衰退的进程。随着病程的进展，由于β细胞功能的持续下降，口服降糖药物不论是单用，还是联合应用，往往均难以维持血糖的长期稳定达标，这就需要及时启动胰岛素治疗以 实现血糖的良好控制。但目前的现状是，大部分的2型糖尿病患者还是喜欢接受单纯的口服药治疗，而对及时启动胰岛素的治疗不够积极。鉴于此，需要临床医生对患者进行胰岛素及时应用的患者教育。

在2007年EASD年会上公布的IDMPS研究（国际糖尿病治疗实践研究）2型糖尿病亚组阶段资料基线数据显示，在全球范围内，66.9%的2型糖尿病患者单纯接受口服降糖药物治疗；而糖化血红蛋白（HbA1c）＜7%的2型糖尿病患者人数仅有32.7%。这一组数据表明，目前在临床上还存在着大量的以口服药物治疗为主、但血糖并不达标的患者。因此，对于那些采用传统的阶梯模式口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，当到了不得不使用胰岛素时，血糖往往已经长时期处于控制不佳的状态，很多患者已经在经受着各种并发症和合并症的困扰了。而胰岛素，作为最有效、最经典、历史最悠久、最具循证医学证据的降糖药物，并没有发挥出其应用的作用，这不能不说是一种遗憾。

胰岛素的起始治疗策略及临床依据

随着胰岛素制剂、胰岛素注射装置的飞速发展、简易血糖监测手段的不断普及，以及胰岛素临床应用循证证据的进一步积累，胰岛素的治疗理念也在逐渐发生着深刻的变化。

在2006年8月公布的美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病学会（EASD）联合制订的共识里，胰岛素治疗理念发生了革命性的飞跃。同传统的理念相比，在该共识里，胰岛素的临床定位发生了令人惊异的变化。该共识建议：对于新诊断的2型糖尿病患者，应用单种口服降糖药物治疗3个月不达标者，就可以启动胰岛素治疗。如应用两种口服降糖药物治疗3个月不达标者，也建议启动胰岛素治疗。在该共识里，胰岛素不再是最后一道防线，而是回到了降糖治疗的前沿地带。

在2007年11月正式公布的《中国2型糖尿病防治指南》里，我们也欣然读到了全新的胰岛素治疗理念。在启动胰岛素治疗的时机方面，该版指南建议：（1）经生活方式和口服降糖药物（OHA）联合治疗仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗；（2）一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白（HbA1c）仍大于7.0%者，就应该开始启动胰岛素治疗。

在该指南推荐的治疗程序中明确建议：（1）超重/肥胖的2型糖尿病患者应在饮食、运动、控制体重的同时首选双胍类药物，3个月后HbA1c＞6.5%者，即应联合使用其他不同作用机制的口服降糖药物；（2）再经过3个月的治疗后，如果HbA1c仍然＞6.5%者，则应该联合胰岛素治疗。（3）对于非超重的患者，在饮食、运动、控制体重的同时可以选用任何一种或多种口服降糖药物；治疗3个月后，如果HbA1c＞6.5%，就可以联合应用胰岛素治疗。

在2011年11月正式公布的最新修订的《中国2型糖尿病防治指南》里，我们看到了积极使用胰岛素理念的延续。新指南建议：2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍未达到控制目标，即可开始口服药和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c水平仍然大于7.0%者，应考虑启动胰岛素治疗。由此可见，新版指南在胰岛素的使用方面延续了2007版指南的积极态势，目的非常明确，就是使血糖尽早达标。

在启动胰岛素治疗的策略选择方面，2007版指南建议：基础胰岛素（包括中效或长效胰岛素）应作为单纯口服药物失效时OHA联合胰岛素治疗的首选用药，也就是说，基础胰岛素是口服降糖药治疗失败后进行联合治疗的首选。中国新版指南的建议与2008年美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）的共识相互一致，该共识也指出，当新诊断的2型糖尿病患者进行生活方式干预和二甲双胍治疗3个月仍不能达标时，积极加用基础胰岛素疗效最佳。推荐基础胰岛素的原 因在于其可通过对空腹血糖的全天控制从而促进HbA1c和餐后血糖水平的达标，保护胰岛功能和减缓β细胞功能的衰退。同时，采用基础胰岛素治疗实现空腹血糖正常化，也是针对餐后血糖增高进行个体化治疗的基石。在基础胰岛素的使用方法上，患者可继续OHA同时联合中效或长效胰岛素睡前注射治疗；基础胰岛素的起始剂量一般为0.2 U/kg；可以根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3～4天调整一次，根据血糖的水平每次调整1～4个单位直至空腹血糖达标；如空腹血糖已经达标但餐后血糖尚未达标，可根据患者具体情况在相应的主餐前加用餐时胰岛素注射。

在启动胰岛素治疗方面，2007版指南同时指出：在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗。多项临床研究表明，对接受口服降糖药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，预混胰岛素可以作为胰岛素初始治疗的有效选择。在使用方法上指南建议：起始的预混胰岛素剂量一般为0.4～0.6 U/（kg・d）；按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前；根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量；每3～5天调整一次，每次调整的剂量为1～4 U，直到血糖达标。

但是，在2011年底正式公布的最新修订的《中国2型糖尿病防治指南》里，对起始胰岛素治疗的策略选择进行了显著的更改。新指南指出：胰岛素治疗方案应该模拟生理性胰岛素分泌的模式，包括基础胰岛素和餐时胰岛素两部分的补充。新版指南明确建议：两种口服药联合治疗控制血糖不达标者可加用每日一次基础胰岛素或每日1～2次预混胰岛素。即在新版指南里，胰岛素的起始治疗模式由单一走向多元。

及时启动胰岛素治疗的长期获益

糖尿病的危害在于并发症。慢性并发症，尤其是心脑血管并发症，往往是糖尿病患者致残和致死的最主要原因。所以，糖尿病治疗的核心目的就在于预防并发症，尤其是心脑血管并发症的发生和发展。2型糖尿病最突出的特点之一在于它的进展性。这就部分解释了为什么各种指南都充分地强调早期干预的重要性。

在2型糖尿病治疗领域具有重要里程碑地位的跨度长达三十余年的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS研究）对5 000余名新诊断的2型糖尿病患者进行了为期20年的强化降糖治疗并随后进行了长达10年的随访。该随访结果显示：在疾病早期进行过强化血糖控制的2型糖尿病患者的心血管终点事件和死亡风险都获得了显著性降低。而同样具有里程碑地位的大型临床观察研究ACCORD（控制糖尿病患者心血管危险行动）研究和ADVANCE（强化血糖控制与2型糖尿病患者的血管转归）研究对病程长达8～10年，其中部分患者已经具有明确心血管危险因素的2型糖尿病患者群进行强化血糖干预，在通过强化的降糖措施将HbA1c水平降至6.5%左右的情况下，却并没有看到心血管终点事件和死亡风险的显著减少。由此得到的启示是，强化降糖达标固然重要，但是，进行强化降糖达标的时机更重要。所以，要想更好的避免或延缓并发症的发生和发展，一定要尽可能地在疾病的早期进行强化的血糖干预，早期干预，精细降糖，争取早期、安全达标，努力控制血糖在理想的范围内并尽可能长期的维持，为患者赢得更加美好的未来。

新版指南在传统的糖尿病治疗模式的基础上，提出了更加积极的治疗理念和临床策略，在胰岛素的使用方面也给出了更加积极的建议。这对于指导临床医生更加合理的使用胰岛素以使患者更好地实现血糖控制达标、改善预后必将起到积极的推动作用。我们应认真、积极学习和推广指南，在临床上及时启动胰岛素的治疗，积极、理性、安全地应用胰岛素，充分发挥胰岛素的优异降糖作用，更加稳健的控制好糖尿病，努力让糖尿病患者远离各种急、慢性并发症的困扰，降低其致残率和致死率。