湿热致动脉粥样硬化的研究进展

中图分类号：R541.4 R256.22　文献标识码：A　文章编号：1672－1349(2007)09－0852－03

叶天士在《内经》久病人深，营卫行涩和病在血，调之络基础上，在《临证指南医案》中提出初病湿热在经，久则瘀热入络的观点，为后世医家广泛接受，说明湿热蕴蒸合化日久可以导致血瘀。这为提出湿热致动脉粥样硬化(atheroscleross，AS)提供了理论依据，从一个新的角度去探讨AS的形成机制，从而拓宽及推动了中医药对AS的辨证思路和方法，具有积极的现实临床意义。

1　湿热致AS的流行病学调查

随着国民经济迅速发展和人民生活水平的不断提高，卫生部1988年－1996年死亡统计资料显示，我国与AS有关的疾病每年造成的死亡占到总死亡的35％～40％，是我国目前第一位死因。我国城市乡村居民冠心病病死率分别由1988年的66.5/10万和34.3/10万上升到1996年的84.5/10万和43.5/10万。AS对我国人民健康的影响日趋严重，其防治已经引起我国专家的高度重视。

同时，湿热证是临床上常见的病证，包括外感湿热病证和内伤湿热病证，多数学者依据清代温病学家薛生白关于“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热”的论述，强调湿热病症以脾胃为中心。李乾构的《中医实用消化病学》记载54种疾病，36种疾病有湿热证分型，12种病因与湿热相关，提出42种疾病可用清热祛湿或清热利湿之法，在治法应用统计之中占第～位。李连成对1005人的抽样调查显示，湿热证在普通人群中患病率为10.55％。我国岭南地区地处亚热带，气候炎热多雨，极易形成湿热病邪，侵犯人体后形成湿热蕴脾证；而且随着人们的饮食结构及生活节奏的变化，肥甘厚腻易生湿滞；朱丹溪认为东南地土卑湿，气候湿热，“六气之中，湿热为病人，十之八九”，可见，在岭南，湿热病证十分的常见。

目前对湿热证本质的研究思路呈两大趋势，一是对临床湿热证病人相关指标进行检测，力图从免疫功能、微量元素、自由基水平、血脂代谢、电解质水平、致炎因子、脾胃功能等方面来揭示湿热证的本质，二是运用传统中医理论造模，对模型从病理、生化、免疫、微量元素、胃肠动力等多角度、多侧面探讨证的本质。目前“湿”性致病因子多从电解质水平、水通道蛋白、杀菌通透性蛋白、血脂代谢、胃肠激素等方面探讨其本质；对于“热”性致病因子，目前仅认为与内毒素及其诱导的炎性细胞因子和抗内毒素、抗炎因子、体内氧化物与抗氧化物的活性失衡有关，但湿热缠绵难愈，相互交蒸，难分难解，探讨湿与热两类致病因子的相互作用是研究湿热证的突破口之一。

AS与中医湿热证关系密切，林培政等对242例冠心病及脑梗死病人进行中医辨证分型，结果表明，2/3的被调查者均不同程度地存在湿热体质特征，且湿热体质组和湿热挟瘀体质组病人存在明显的血脂紊乱和“微观血瘀证”特征。

2　湿热致AS的理论基础

以AS为病理基础的心血管病如冠心病、脑梗死，属于中医学胸痹、中风等范畴。一直以来，多从血瘀证辨证论治。林培政等，在长期临床实践中发现，AS病人(特别是早期)，湿热内蕴是其重要病机，认为湿热内蕴是AS的重要易患因素，湿热化瘀是其主要病理环节，清热化湿消瘀法理应作为AS的主要治则，不可拘泥血瘀证的框架。

《临证指南医案》初病湿热在经，久则瘀热入络的观点说明湿热蕴蒸合化日久可以导致血瘀，肥甘饮食和内毒素是导致中医“湿热证”的两个主要因素，现代医学也认为两者是AS的独立易患因素，由此推测湿热证与AS之间可能存在着某些必然的内在联系。杨开清等采用目前国内常用的湿热证动物模型造模方法高脂饮食联合内毒素，复制出典型的湿热证动物模型，通过光镜和电镜观察到上述模型动物在造模6周后，其主动脉出现了AS的特征性改变，认为湿热内蕴化瘀致AS的病机观具有充分的形态学证据。

3　湿热致瘀的病理认识

湿热化瘀在AS形成病机中，湿、热、瘀三者相互关联，密不可分，病理上相互影响。因此，从湿热化瘀立论，来探讨AS形成机制，具有立论依据。AS的重要因素是血脂过高，脂质代谢失调，而高脂血症，根据其临床表现，可归属于中医学痰浊、痰瘀之范畴。高脂饮食困阻脾胃，脾虚不能化湿，湿聚为“痰”(即高脂血症)。高脂血症中低密度脂蛋白(LDL)可损伤血管内皮细胞，刺激释放收缩血管活性物质，如内皮素(ET)，动脉壁弹性纤维破坏，引起动脉管腔狭窄(即瘀血)为病理结局。

张艺平等探讨清热解毒，凉血化瘀对温病湿热证的作用，并从微观角度探讨温病湿热证血瘀的客观性，采用复合因素复制新西兰兔温病湿热证模型，设立不同治疗组，结果表明，温病湿热证存在传统四诊不易察觉的微观血瘀，治疗时加入凉血化瘀之品，可获佳效。

4　清热化湿祛瘀法的研究

中医药在防治AS方面的研究发展迅速，有单方、经方、时方、自拟方等，都有一定疗效，中医对AS的治疗是健脾益肾、滋阴养血、补益肝肾以治其本，活血化瘀、软坚散结、消食化痰、通脉化浊以治其标。根据湿脂相关及湿热致瘀的理论，湿热是致AS的病理基础之一，张艺平等研究表明，王氏连朴饮加化瘀药有改善内毒素、肿瘤坏死因子、白介素等炎症介质的作用，并且对血液流变学、凝血功能也有改善作用。

杨开清等以高脂饮食联合内毒索静脉注射法复制出湿热证兔模型，通过光镜和电镜观察该模型兔主动脉粥样硬化的形成情况及清热化湿消瘀法的干预效果，结果表明，与空白对照组比较，湿热模型组兔呈现明显的AS特征性改变，经清热化湿消瘀法干预后病变明显改善。吴智兵等观察清热化湿消瘀法对2型糖尿病合并高胆固醇血症病人氧化低密度脂蛋白(ox－LDL)、糖化低密度脂蛋白(Gly-LDL)、可溶性细胞黏附分子－1(sICAM－1)的影响，结果表明，清热化湿消瘀法能降低2型糖尿病合并高胆固醇血症病人ox－LDL,Gly－LDL,sICAM－1水平，可能是预防AS形成的机制。

5　湿热致AS的研究评价

5．1　模型研究有待创新；目前较为理想的湿热证造模方法主要有两种，即湿热环境加高脂饮食加细菌感染(或内毒素)与高脂饮食加内毒素。前者多用于湿热证急性造模，类似临床外感湿热证，一般采取的方法是将动物在湿热环境下用高脂饲料喂养(1～2)周，然后注射内毒素，观察48 h后立即取材。要观察湿热证与AS的关系，造模时间长，长期的湿热环境可能造成动物的大量死亡，而且这种急性造模也不符合AS的病理过程。目前湿热证致AS的研究都是利用复合型造模方法，以免湿热证模型为研究平台，尚且没有用湿热证大鼠作为平台来研究。以往有研究，注射了生物因子(大肠杆菌内毒素)后，热邪表现明显，湿热气分证易向营血分转化，研究温热证更合适。在湿热证

模型的研制中，无论是大肠杆菌或其内毒素，模型动物消化系统症状在表现及持续时间方面都不如鼠伤寒沙门氏菌，且湿热证与西医肠伤寒的病理过程极为相似，根据“湿热之邪，从表入者，十之一二，从口鼻而入者，十之八九”的经典理论，笔者认为灌胃给予生物致病因子则更为贴切，反复从鼠尾静脉注射内毒素从实验操作来看，难度较大，且大鼠无论从经费及造模空间都比兔合适，参考传统的湿热证造模方法，以Wistar大鼠为模型动物，采用肥甘饮食加伤寒杆菌灌胃来复制湿热证模型可能更与中医的理论一致，同时大量研究表明，病毒感染具有湿热特性，目前尚未发现用病毒作为生物致病因子来复制湿热证模型，笔者认为用病毒复制湿热证动物模型将使湿热证研究更加全面、丰富。

5．2　机制研究尚需深入“湿热致瘀”理论提出后，前期研究已经表明，湿热证模型兔(生物致病因子加肥甘饮食)的动脉有粥样硬化改变，清热祛湿化瘀法具有抑制AS进程的作用。研究表明湿热模型组兔主动脉呈明显的AS特征性改变，湿热导致与动脉硬化有密切关系的因子升高。在以往的研究中，湿热证动物模型是用生物致病因子模拟“热”，肥甘饮食来模拟“湿”，内毒素及其诱导的炎性细胞因子等被认为是“热”性致病因子，而“湿”性致病因子是与血脂代谢、水液代谢、水通道蛋白等有关，那么湿热致AS是否因炎性因子、血脂紊乱及凝血机制的改变造成的呢?湿热之邪虽然相合为病，一旦形成，湿郁热蒸，相互裹结，如油裹面，难分难解，那么湿与热在致AS方面有没有共同作用的机制呢?笔者建议通过湿热证的两大致病因素的分析，探讨湿与热致AS的共同机制，将具有十分重要的意义。

5．3　病理研究需要完善；林培政等在长期的临床实践中发现“湿热内蕴”是AS的易患因素，“湿热化瘀”是AS发生、发展的重要病理环节，而传统上过度偏重于从血瘀证方面辨治AS可能有失偏颇，实际上在AS的早期血瘀证候并不明显，反而以湿热、痰浊、痰火(热)证候较为突出，随着病程演变，多数会出现湿热痰火与血瘀互相夹杂的局面，出现单纯血瘀证的情况其实并不多见。现代研究对AS的机制尚不明确，文献整理也发现AS不仅仅与凝血/纤溶系统有关，也与炎症因子、血脂紊乱、内皮系统有密切关系。因此研究湿热证致AS的病理演变过程具有重要意义。