包合物脂质体靶向系统在给药中的应用

[摘要] 近年来，包合物和脂质体作为药物的载体被广泛用于药物制剂领域，各自发挥着自身的优势。将环糊精包合物应用于脂质体给药系统――这一新型的药物载体，能够更好地提高靶向给药效果。本文通过概述包合物及脂质体的优势，阐明包合物脂质体这一新型给药系统能提高药物的载药量，增加脂质体的稳定性，对提高药物的吸收和临床疗效等方面具有重要意义，对于靶向给药系统的进一步发展具有新的参考价值。

[关键词] 包合物；脂质体；靶向给药系统

[中图分类号] R944 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）07（a）-0195-03

靶向给药系统（targeting drug delivery system，TDDS）是现代药剂学研究的重点和要点，如何通过各种给药系统实现靶向给药，已成为广泛关注的问题[1]。本文就包合物脂质体组合新技术及其在改善药物功效中的优势作简要总结。

1 包合物和脂质体

包合物系指一种特殊类型的、由一种分子被全部或部分以范德华力及所谓的Allinger构型能量缔合而成[2]并被包合于另一种分子的空穴结构内而形成的一种络合物，最常见的就是以环糊精为包合主体来容纳包合客体的环糊精包合物，通常以物质的量的比为1∶1的比例[3]，使用微胶囊化技术尤其是喷雾干燥技术制得包合物[4]，又称“分子胶囊”[5]。近年来，许多药物通过与环糊精包合后其理化性质及生物学性质都得到了极大的改善。严春临等[6]将吴茱萸次碱制备成吴茱萸次碱环糊精包合物，以提高吴茱萸次碱的水溶性和生物利用度。娄杰等[7]将羟丙基环糊精包合物与凝胶制剂结合，制得了既具有高生物利用度又具有原位凝胶的温度敏感性能的温敏凝胶材料，进入眼部后，由于温度的变化，制剂发生相转变形成黏度较大的半固体凝胶，有效提高了药物的生物利用度以及在制剂中的溶出度，具有良好的应用前景，也可通过制备包合物制剂来改变其毒性，如用超声方法合成的具有叶酸受体靶向性的γ-环糊精――叶酸包合物修饰的CdSe/ZnS量子点纳米粒，不但具有好的单分散性、较小的尺寸，还有较高的量子产率和较长的荧光寿命，还具有较低的细胞毒性，可选择性进入FR高表达的癌细胞内[8]。宋哲[9]将天然结构的β-CD引入1，4-丁烷磺内酯，再与尼美舒利制成包合物，大大减小了肾毒性和刺激性。

脂质体是由磷脂和胆固醇分散在水中形成的类球状并具有类似生物膜的双分子结构的闭合囊泡。它由英国学者Bangham博士等人提出，于1968年化学家Sessa和Weissmann等人正式命名为脂质体并做出明确的定义，指出脂质体是由一层或多层类脂质双层膜构成的微型囊泡，具有自行密合的特点，其结构如图1所示，结构中含有疏水基团和亲水基团，而胆固醇则镶嵌在磷脂形成的双分子层中。这样的结构既适合作为难溶性药物的载体，也适合作为水溶性药物的载体。另外，脂质体还具有组织相容性、缓释性和靶向性等特点，并且易于在生物体内降解，能有效降低药物毒性、无免疫原性[10]。李素珍[11]采用周疗法紫杉醇脂质体联合方案和普通紫杉醇联合方案在治疗胃癌方面的临床疗效研究中显示，紫杉醇脂质体较普通紫杉醇而言，在制作过程中去除了有毒性的的聚氧乙基代蓖麻油 ，减少了对患者神经和肾功能的损害，因此能够明显降低由此引起的各类毒副作用。Berginc等[12]将姜黄素制备成具有生物黏性的脂质体作为新的制剂通过外阴道靶向给药，得到良好的包封效果，并发挥了其药物的潜在优势。曹玉桃等[13]通过优化脂质体与质粒载体的比例浓度，从而获得在形态学水平与分子学水平表达目的基因TLR4的细胞克隆。

图1 脂质体结构示意图

2 包合物脂质体

2.1 包合物脂质体及其制备

包合物脂质体（图2）即将脂质体技术和环糊精包合技术结合起来[14]，首先将环糊精技术应用在脂质体中是英国学者McCormack等[15]于1994年提出来的，但当时环糊精如何修饰并局部给药的机制尚未完全明确[16]，与包合物相比较，它在肝中的分布增多，滞留时间延长[17]。

图2 包合物脂质体结构示意图

目前已有的报道中，包合物脂质体的制备方法归纳起来有两种，一种是直接制备药物环糊精包合物脂质体，常见方法为喷雾干燥法[18]，Skalko-Basnet等[18]曾使用喷雾干燥法将甲硝唑和盐酸维拉帕米直接与包合材料混匀后加工成包合物脂质体，并得到了很好的包封率。另一种是两步法，即先制备包合物部分，再制备药物包合物脂质体。郭秋实[10]首先将穿心莲内酯制备成超分子包合物，改善其溶解性，再使其进入脂质体的亲水结构区，使形成包合物脂质体系统来达到预期的效果。其优点在于包裹于脂质体内水相的药物是以包合物的形式存在，而直接将药物制备于脂质体中，部分疏水性药物可能会对脂质双分子层产生干扰，影响脂质体稳定性，容易发生泄漏，避免了药物的重新分配过程[19]。

2.2 包合物脂质体给药系统的优势

肿瘤目前已成为严重威胁人们生命健康的多发病，其发病率仅次于位居首位的心血管疾病，对肿瘤药物的研究也变得更加迫切，而抗肿瘤药物多为脂质体或脂质体衍生物，但目前应用的抗肿瘤药物因为存在诸多的问题（水溶性差、易产生毒副作用和耐药性等），不能满足临床的应用。包合物脂质体给药系统将环糊精作为包封材料的优点和脂质体作为优良载体的缓释靶向优点结合起来，使其各取所长，改善脂质体给药系统存在着的诸多问题。

包合物脂质体解决了很多药物溶解性差的这一缺点，某些亲脂性药物会与脂质双分子层产生干扰，限制了很多有价值药物的应用。通过使其形成水溶性的络合物，脂质体将允许其镶嵌于囊泡的内水相[20]，减少了化学降解，增加了微粒系统的稳定性、溶解性、包封率和载药量，增加了兼容性[21]，同时防止了包合物的解离和肾排泄[22]，改变了体内分布和药代动力学行为。Loukas等[23]研究表明，抗炎药物吲哚美辛由于在碱性介质中会迅速水解，当用羟丙基-β-环糊精制成包合物脂质体，其稳定性提高了75倍，而加工成包合物、脂质体，则只分别提高了3.5倍和22倍[24]。

包合物脂质体给药系统还可以改善药物在体内的释放，目前已有研究证实包合物脂质体给药系统对红细胞也没有溶血现象，可安全地用于注射。包合物脂质体不仅保留了脂质体载药系统靶向和长效的优势，加之其特定的优点，还可作为新型的难溶性药物的给药载体。

包合物脂质体给药系统由于其良好的靶向递送性质，还可将其运用到其他的疾病领域，例如局部麻醉，通过改善后，可增加透皮给药量，而且起效快，可有效延长药理作用[25]，在癌症及接种方面也有研究。还可将相应的配体修饰在脂质体的表面，陈永鹏等[26]将携带半乳糖基的乳糖白蛋白修饰脂质体，而修饰的物质能够引导脂质体找到肝细胞靶点，使体内的IFN增多而发挥更好的抗病毒效应。

3 小结

本文综合介绍了包合物脂质体给药系统在改善药物递送方面的优势及应用，脂质体作为药物分子载体方面的研究也日益升温，由于囊泡技术的可调控性，使其可以用作多种药物的载体（从常见的抗肿瘤药物到分子多肽类），还可以用于治疗多种疾病。在众多研究领域中，人们对细胞区域传递的兴趣日益浓厚，相信在不久的将来，将会涌现更多更安全、有效的包合物脂质体，该技术将会继续推动抗肿瘤研究的进展，带来一场全新的革命。

[参考文献]

[1] 张志荣.药剂学[M].北京：高等教育出版社，2007：506-508.

[2] 郑响，张宁，王重夕，等.基于坏糊精采用主客体化学法制备的基因载体[J].中国科技论文在线，2013，6（9）：798-801.

[3] 王钊，王欣，杨静，等.磺丁基-β-环糊精与齐墩果酸的热力学稳定性研究[J].中国药师，2013 ，16（5）：635-638.