缺血性脑卒中药物二级预防研究的新进展

[摘要] 缺血性脑卒中（CIS）具有高病死率、高复发率、高致残率及多并发症等特点，目前是死亡的第二位原因，致残的第一位原因，严重影响人类的生活质量和生命。CIS在各类脑卒中所占比率为85%左右，随着社会人口的老龄化，发病率呈逐年增高的趋势。同时一旦发生CIS，患者复发危险非常高，脑卒中复发者占所有脑卒中的25%。因此，CIS后的立即诊断评估及治疗和后续的二级预防都非常重要。CIS住院患者的治疗明显受到各地医疗条件的限制，但出院患者可尽量摆脱这种限制，现将探索一条全新的药物二级预防方案，使更多的CIS患者获益。

[关键词] 缺血性脑卒中；二级预防；抗血小板药；他汀类药

[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）12（b）-0018-02

缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）二级预防概念的提出不到十年，2010年我国中华医学会公布了较权威的CIS二级预防指南，涉及各种脑血管病危险因素的对症预防，但不管CIS患者合并哪种或哪几种脑血管病危险因素，抗血小板药及他汀类药物都被认可为基础的二级预防用药。本文就这两类药物在当今国内外的使用现状作一综述，为CIS患者及医护人员提供参考。

1 抗血小板药物

抗血小板药物较他汀类更早用于CIS二级预防，除了患者有出血等禁忌证，抗血小板药是CIS二级预防不可缺少的，国内外均推荐使用阿司匹林、氯吡格雷，虽然氯吡格雷的作用得到越来越多学者的认可，但阿司匹林依然是使用最为广泛、最重要的杭血小板药物[1]。阿司匹林是不可逆抑制血浆血栓素A2（TxA2）生成的药物，有研究表明，其他抗血小板药物，在没有阿司匹林的协助下，均不能达到预期药效，或者需增大几倍剂量才能达到，随之而来的副作用也明显增多。国内外研究表明，阿司匹林能有效降低CIS患者的发病率以及复发率[2]。小剂量阿司匹林，如75 mg/d就能对脑卒中进行二级预防，同时又不增加脑出血的风险[3]。

2002年美国荟萃分析评估了阿司匹林在CIS二级预防中的作用，研究提示，阿司匹林可使CIS复发的相对危险降低28%，每77例CIS患者服用阿司匹林，可避免1例复发。同时美国抗栓试验协作组（ATC）也进行了荟萃分析，结果显示，阿司匹林或其他抗血小板药物治疗能够使严重血管事件降低约25%，其中非致死性CIS的发生率降低25%。2011年，美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）在Stroke杂志上颁布了最新的CIS二级预防指南，推荐非心源性CIS患者接受抗血栓治疗，其中阿司匹林、缓释双嘧达莫+阿司匹林以及氯吡格雷都是可选用的药物，并且三者的安全性相似[4]。

临床研究表明，阿司匹林与其他药物联合使用能提高CIS的预防作用[5]。如小剂量的阿司匹林50 mg联合双嘧达莫缓释剂200 mg，每天2次，与单纯使用阿司匹林或双嘧达莫缓释剂对脑卒中有更好的二级预防作用，也不增加脑出血的风险；但是每天使用400 mg以上的双嘧达莫，其不良反应会很大，患者会产生头痛及强烈的胃肠道反应。CAPRIE研究显示，对心肌梗死或者脑卒中患者，给患者服用75 mg/d氯吡格雷与服用300 mg/d阿司匹林相比，氯吡格雷对血管性疾病发作的预防作用较为明显[6]。

阿司匹林于1897年问世，在临床上被广泛应用于心脑血管疾病的二级预防。研究表明，阿司匹林能大大降低心脑血管疾病患者的死亡率、心肌梗死以及CIS的发生率。然而，有国内外研究报道，部分脑卒中患者在使用阿司匹林时不会产生抗血小板聚集现象，常规剂量或加大剂量的阿司匹林无法完全抑制血小板聚集以及血栓素的生成，并把该现象解释为阿司匹林抵抗（AR）[7-9]。建议采用阿司匹林间歇疗法，即使用8周后再停药1周，能有效降低阿司匹林的抵抗作用，降低脑卒中的复发率[10-11]，同时还能减低因长期治疗引发的消化道不良反应。我国阿司匹林二级预防使用指南提出[12]：①一次服用阿司匹林的剂量应控制在50～150 mg；②25 mg阿司匹林可联合使用双密达莫缓释剂，每天2次；③高危患者或阿司匹林抵抗较为严重的患者可以选用75 mg/d氯吡格雷。

2 他汀类药物

血脂异常的治疗是脑卒中预防的重要内容[13]。他汀类药物为脑卒中疾病的预防带来福音，他汀类药物能有效抑制3-羟基-3甲基戊二酰辅酶还原酶的活性，不仅能降低患者的血脂水平，同时还对脑组织、血管有保护作用。五项他汀类药物实验以及脑卒中二级预防降脂药物（SPARCL）实验结果为血脂的控制以及脑血管疾病的预防、治疗提供科学依据。英国心脏保护研究（HPS）表明，他汀类药物能有效降低冠心病、周围血管疾病以及脑血管病患者脑卒中的发生概率，且不管患者的胆固醇水平是否增高均有效，这充分表明他汀类药物除具有降脂作用外，还有抗血栓、降血压、稳定斑块及延缓动脉粥样硬化进程、改善脑血管舒缩、神经保护以及抗炎等功能[14-16]。

国内外研究表明，脑卒中与冠心病有相同的致病因素，血浆胆固醇水平的升高是冠心病的重要致病原因[17]，因而血脂异常与脑卒中有着密切的联系。欧洲卒中计划研究显示，总胆固醇每升高1 mmol/L，CIS风险增加6%，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每下降1 mmol/L，CIS减少17%，因此，胆固醇水平，尤其是LDL-C与CIS显著相关。相比胆固醇，三酰甘油（TG）与CIS相关性较小，但高TG可使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ活性和血小板聚集增高。大量研究发现，他汀类药物是最有效的降脂药，能有效降低胆固醇及TG水平，对前者的作用更明显[18]。2010年，中国CIS和TIA二级预防指南指出：长期使用他汀类药物总体安全，不论CIS患者是否存在胆固醇和（或）TG增高，均主张使用他汀类药物，同时进行生活方式干预。因为服用他汀类药物后，多在4～6周达到最大降脂疗效，无论继续服多久，LDL-C都不会进一步减低[19]，所以不用担心患者长期用药会使LDL-C大幅度降至极低。唯一要注意的是，长期使用他汀类药物会引起肝功能损害，应在用药物后4～8周内监测肝功能，以后每6～12个月复查一次。血脂异常的治疗方案主要根据两方面来确定，即血脂的水平和ERS评分，由于LDL-C与CIS的相关性最大，通常以LDL-C的水平为参考，根据ERS评分可分成低、中、高危组。①低危险组：先行生活方式干预（TLC），如LDL-C仍>4.92 mmol/L，加用药物治疗，LDI-C为4.14～4.92 mmol/L者，根据临床考虑是否加用药物治疗，治疗目标为LDL-C3.37 mmol/L者给予TLC，必要时加用药物治疗，如LDL-C仍>4.14 mmol/L，再加用药物治疗，治疗目标为LDL-C2.59 mmol/L者即用降脂药物，已治疗而LDL-C仍>2.59 mmol/L，加强降LDL-C治疗，治疗目标

3 展望

2013年6月26日，著名医学期刊新英格兰医学杂志报道了天坛医院副院长王拥军教授领衔的研究团队开展的CHANCE研究结果，研究结果发现，对于那些能够在症状出现24 h内获得治疗的TIA或轻微脑卒中患者，在降低最初90 d脑卒中风险方面，联用氯吡格雷和阿司匹林优于单用阿司匹林，且不增加出血风险，阿司匹林加氯吡格雷组合或将改写脑卒中/TIA的二级预防指南。他汀类药物是在继抗血小板药后，逐渐被公认的CIS二级预防用药，因为该类药物具有降脂及降脂外的多种作用，而且大多数作用对减少脑卒中复发是有益的，但他汀类药物在CIS的防治中仍存在若干问题，例如，启动他汀类药物的时间、降低LDL-C的最佳治疗剂量及最适人群等。另外，有人怀疑他汀类会影响癌症的发生，对正常健康人群推荐常规使用他汀类药物预防脑卒中是否利大于弊，仍需进一步探讨和研究。

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（收稿日期：2013-08-09 本文编辑：林利利）