口服抗真菌药,莫忘保护肝脏

医生手记

一名25岁的已婚女性，因不明原因肝损伤前来看我的门诊。此前，她已看过多名肝病或感染病科医生，做过各种肝病相关检查，排除了慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝病和遗传代谢性肝病等。有医生曾考虑过药物性肝损害，但均因“缺乏证据”而未确定，多名医生建议肝穿刺病理活检。我详细问诊并阅读所有检验单和影像资料后，追问她半年内的用药史，她略显尴尬地说道：我是乙肝小三阳患者。大约在5个月前，也就是在我结婚后一个月，因真菌性阴道炎反复发作，我曾经口服过氟康唑。”听完她的话，我诊断她为抗真菌药物性肝损伤，并按照药物性肝损伤处理原则实施保肝治疗.三个月后，患者肝功能完全恢复正常。

真菌感染可分为浅表真菌感染和深部真菌感染两大类。目前，治疗真菌感染多采用局部用药、口服或静脉使用抗真菌药等方法。由于局部涂布药物剂量不大，吸收到血液中的药物剂量较小，故局部使用抗真菌药所致肝损伤并不常见。但口服或静脉使用抗真菌药后，致肝损伤的风险较大，潜伏期较长。

抗真菌药：为何特别“亲睐”肝脏

抗真菌药的种类有限，但临床上常用的抗真菌药均有肝损伤，严重者甚至会引起肝衰竭。那么，为何抗真菌药如此亲睐肝脏呢？我们需要简单了解一下药物性肝损伤的发生机制。药物性肝损伤分为直接毒性和间接损伤。所谓直接毒性，就是药物直接伤害肝细胞或胆管细胞，其程度与药物的剂量呈正比；间接毒性是指药物通过免疫或药物代谢酶的异常而致肝损伤。

绝大多数药物性肝炎只在特异体质的人群中发生，与免疫损伤有关；大多数药物在肝脏代谢，而肝脏是合成药物代谢酶P450的主要器官，因此，无论是肝脏本身疾病导致P450的异常，或是药物干扰了P450的活性，都会导致用药后肝脏损伤。抗真菌药大多会干扰甚至严重干扰肝脏P450的活性，这是其容易导致肝损害的主要机制，也是抗真菌药比其他药物更容易出现肝脏不良反应的重要原因。

口服抗真菌药：注意监测肝功能

患者在院外使用抗真菌药大多是针对浅表真菌感染的，涂布用药较多。如果需要口服抗真菌药，建议大家一定要注意监测肝功能，尤其是转氨酶和胆红素水平，一旦发现肝功能异常，立即就医，在医生指导下恰当使用保肝药。需要说明的是，并非在使用抗真菌药前，均需常规使用保肝药。

目前认为，以下情况建议预防性使用保肝药：①肝脏病史明确，甚至比较严重，比如肝硬化患者；②使用抗真菌药时间较长，或合并使用两种以上抗真菌药者；③患者全身情况较差，或伴有其他慢性疾病者，抗真菌药治疗后发生肝损伤可能性较大；④过去有药物性肝炎病史者；⑤过敏体质者，如患哮喘和过敏性皮炎、鼻炎等。一般地说，药物性肝损伤虽然属于急性病，但恢复时间可能会较长。

临床常用抗真菌药不良反应举例

1.多烯类抗真菌药：如两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素等，后两种抗真菌药副作用较大，已很少用于口服。两性霉素B是抗真菌常用药，该药主要和严重的不良反应是肾毒性，但也会导致肝损伤。

2.吡咯类抗真菌药：如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等，这类药物主要针对念珠菌感染、曲霉菌感染、隐球菌感染等，在临床上应用最广泛，具备多种剂型（静脉、口服、外涂、栓剂等），导致的肝损伤最多。

3.棘白菌素类：包括卡泊芬净、米卡芬净和安妮芬净等，这类药物上市较晚，价格较昂贵，应用尚不多，主要用于白念珠菌和曲霉菌感染的治疗，尤其是耐其他抗真菌药后的治疗，但对隐球菌感染无治疗作用。这类药物也有肝肾毒性，比较而言，副作用要小一些。

4.5-氟胞嘧啶：这个药物主要用于念珠菌和隐球菌感染，效果较弱，多与其他药如两性霉素B等合用，其不良反应包括用药后转氨酶升高。

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