宫颈癌及其癌前病变的研究进展

【关键词】 宫颈癌；癌前病变；HPV

文章编号：1003-1383(2008)04-0486-04中图分类号：R 737.33文献标识码：Aお

宫颈癌是全球妇女中最常见的恶性肿瘤之一，仅次于乳腺癌而居于第二位,在发展中国家尤为常见，位居各种恶性肿瘤之首［1］。与其他恶性肿瘤相比,宫颈癌具有明确的致病因素和较长的可逆转的癌前病变期,若能早期发现,及时治疗，宫颈癌预后良好，Ⅰa、Ⅰb期病人的5年生存率可达80％～100％［2］。为促进女性生殖健康和采取相应预防保健措施，本文对宫颈癌及其癌前病变的研究进展综述如下。

社会因素与宫颈癌病变的关系

目前有关宫颈癌社会经济状况的研究主要包括受教育程度、经济收入、职业、卫生服务资源、营养状况等。宫颈癌主要发生在社会阶层较低的妇女，与教育程度低、经济收入少、营养状况不良、卫生条件差等有协同相关性。

1.受教育程度 多项研究结果显示受教育程度是宫颈癌前病变及宫颈癌的重要风险因素。Zhao等［3］通过对山西阳城县和襄垣县共8 798名妇女调查发现，宫颈重度上皮内瘤样病变（Cervical intraepithelial neoplasia Ⅲ,CIN Ⅲ）和宫颈癌的发病率与女性受教育程度密切相关，在212例患CIN Ⅲ级和宫颈癌的患者中，小学及小学以下文化程度者占42.5％（风险比1.0），初中文化者占46.7％（风险比0.87，95％可信区间0.65～1.18），而初中文化以上者仅占10.8％（风险比0.72，95％可信区间0.44～1.15），三组比较有统计学差异（P＝0.01）。Khan等［4］通过对5060名宫颈细胞学可疑或中度异常的妇女进行追踪观察得出了类似结果，在506例CIN Ⅲ级以上的妇女中，小学以下文化程度者占24.9％（风险比2.4，95％可信区间1.5～3.7），高中文化者占30％（风险比1.5，95％可信区间1.0～2.3），职业教育文化者占36％（风险比1.5，95％可信区间1.1～2.2），而在大学文化者仅占9.1％（风险比1）。由于受教育程度低,许多妇女健康预防意识差,很少主动参加宫颈筛查和妇科检查，罹患宫颈癌前病变和宫颈癌的可能性越大。

2.社会地位与经济状况 卫生保健服务所需费用的支付能力对宫颈癌的生存率是一个决定性的因素。Gorey在美国底特律进行的一项调查显示社会经济地位与生存率密切相关。宫颈癌的危险性具有明显的社会分层现象，包淑和等［5］调查发现，山西阳曲县宫颈癌发病率农民为721.79/10万，工人为584.79/10万，干部为201.67/10万，认为可能与不同阶层的妇女或其接触性传播物质、工作环境中的致癌物质、性卫生、吸烟及饮食不同有关；也可能和职业有关。我国宫颈癌的死亡率在农村明显高于城市，在客观上也反映了社会经济状况对其发生的影响。在发达国家，宫颈癌占所有恶性肿瘤的1.7％，而在发展中国家，该百分比高达7％［6］。宫颈癌在发展中国家的高发病率可能主要是由于这些国家的妇女受经济和社会条件的影响，不能进行宫颈癌筛查，以及存在其它高危因素如营养缺乏和多产。此外，社会经济状况与教育关系密切，经济收入低、早婚、多产现象更容易出现在受教育程度低的妇女中，可见社会因素与宫颈癌明显相关，宫颈癌与贫穷有着极为紧密的关系。

3.营养状况 营养状况同样也在宫颈癌前病变及宫颈癌的形成中发挥着重要的作用,一项最新的研究表明机体的叶酸水平降低可增加宫颈癌前病变及宫颈癌的危险性［7］。这可能是因为叶酸缺乏可干扰DNA的合成、修复以及甲基化,或改变细胞对致癌基因或化学致癌物的易感性,最终导致肿瘤形成,而正常水平的叶酸盐则可减少这些因素的风险,起到预防宫颈癌前病变的作用。Butterworth［8］通过对294例子宫颈非典型增生及170例对照病例研究显示，宫颈病变与整体营养状况无明显关联，但是与红细胞叶酸水平有关，当叶酸≤660 nmol/L时HPV16感染率增加。维生素A可以预防某些肿瘤的发生，Meyskens［9］进行了安慰剂为对照、视黄酸治疗子宫颈癌前病变的随机对照研究，结果显示视黄酸治疗组宫颈癌前病变Ⅱ级的组织学完全缓解率43％，安慰剂组为27%，差别有显著性。说明，维生素A可以预防宫颈病变的发生。

除此以外，宫颈癌发病还与人种有关，但目前的报道较少。在美国，宫颈癌发病率和死亡率因人种的不同而异，黑人宫颈癌发病率和死亡率分别是白种人的1.5倍和2倍［10,11］。

行为及妊娠分娩对宫颈癌变的直接影响

1. 早婚、早育是诱发宫颈癌的高危因素。性生活过早是指18岁以前已有性生活，早婚是指20岁以前已结婚。20岁以前结婚者宫颈癌的发病率为1.58%，21岁以后结婚者宫颈癌的发病率仅为0.37%。研究显示，当初次年龄＜16岁时，下生殖道发育尚未成熟，对致癌因素的刺激较敏感。一旦感染某些细菌或病毒后，又在多个的刺激下极易发展而出现癌变。分娩造成的宫颈损伤，妊娠时内

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作者简介：黄立冬(1968-)，女(壮族)，广西天峨县人，妇产科主治医师，医学学士。

分泌及营养作用也可导致病毒和细菌感染的机会增加。Rostad等［12］通过病例对照研究发现，初次年龄在16～19岁时风险度为1.8，＜15岁时风险度明显增加，达到4.8 （P＝0.00）。

在诸多诱发宫颈癌的高危因素中，性生活紊乱是直接的危险因素。据我国13个省市调查发现,结婚2次以上者的宫颈癌患病率明显上升,统计学上有明显差异;妇女与多个男子发生性关系,其患发宫颈癌的概率增高。调查结果显示,在人群中去除混乱因素,可使宫颈癌发病率减少50.8%;去除卫生不良因素可使宫颈癌发病率下降24.3%［13］。

2.吸烟 从20世纪70年代初期开始,吸烟与宫颈癌的关系逐渐被人们所认识。宫颈黏膜具有一张由Langerhan细胞和T淋巴细胞组成的广泛的免疫细胞介导网络,宫颈黏液中的尼古丁和可铁宁高含量可降低宫颈的免疫防护,使其更容易感染HPV病毒,最终导致肿瘤的发生。不同的流行病学资料显示吸烟在排除了影响后仍然是宫颈癌发生的独立风险因素［14］。Nunez等［15］研究表明吸烟的量和年限与宫颈癌的发生密切相关,当每日吸烟≥20支、吸烟年限≥5年时,宫颈癌前病变及宫颈浸润癌发生的风险度明显增加(P=0.02)。在农村和一些不发达国家,吸烟妇女所占比例较少,大多数为被动吸烟，在SunKuie等［16］研究中排除了年龄、初次年龄、口服避孕药的使用、妇女自身吸烟等因素后,配偶的吸烟量与妇女高度鳞状上皮内瘤变的发病风险成正比,说明被动吸烟同样可以增加宫颈癌前病变及宫颈癌的危险性。此外由于致癌性烟草代谢物需通过机体代谢活化后才能够起致癌作用,因此代谢中的遗传差异也可决定吸烟个体对宫颈癌的易感性。

然而，吸烟对宫颈癌发病的影响程度目前仍然存在争议。Steckley等［17］通过对美国和其它37个国家的吸烟流行程度、宫颈癌和肺癌发生率以及人均国内生产总值分析发现，吸烟在发展中国家宫颈癌发病中可能扮演极为重要的作用，但在其它国家这种作用相对较弱。在美国，女性吸烟流行程度与宫颈癌发病呈正相关，但并无统计学意义，而在欧洲，两者呈负相关，在世界范围内，女性吸烟流行程度与宫颈癌发病呈显著的负相关。上述结果的出现可能是由于吸烟妇女同时存在其它宫颈癌危险因素，特别是HPV感染，该研究从另外一个角度说明宫颈癌危险因素的多元性。

3.分娩史 宫颈癌及其癌前病变的发生与子宫颈移行带内的上皮再生与修复过程中产生的基因突变有关。在多产妇中宫颈癌发病率较高,由于多次妊娠分娩,对子宫颈的刺激与损伤,致使宫颈上皮发生异常增生,进而可发展为宫颈癌。Schiffman［18］发现，产次在4次及4次以上的妇女发生宫颈原位癌的风险较未产妇女高3倍。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer,IARC）多中心宫颈癌研究小组认为，生育7次或7次以上的HPV阳性妇女罹患宫颈癌的风险比HPV阳性未育妇女增加3～6倍，比HPV阳性仅生育1～2胎的妇女增加2倍［19］，其它学者也得出了相似的研究结论［3，20］。国内自20世纪60年代开始,大力宣传计划生育,制定了一对夫妇生一个子女的政策,对于预防宫颈癌具有一定的积极作用。

子宫慢性疾病与宫颈癌病变的关系

子宫颈慢性疾患常与癌前病变及宫颈癌并存,各种细菌、病毒、滴虫、真菌及性传播性疾病的感染,虽不能证实其可诱发宫颈癌,但可引起宫颈炎及宫颈糜烂,而宫颈糜烂是诱发宫颈癌的高危因素，流行病学调查和分子生物学研究认为,某些性传播的致病因子,特别是HPV病毒等在宫颈癌的发生与发展中扮演着极其重要的角色。

1.HPV病理生理 HPV是一种无包膜双链DNA病毒，它属于人状瘤病毒家族，迄今为止， 已分离出不同基因型的HPV达到100个以上，其中超过40种可以感染生殖道或其它部位的内皮或黏膜上皮［18］。根据HPV与宫颈癌发病风险的关系，可以将其分为低风险组（如HPV6和HPV11）和高风险组（如HPV16和HPV18），前者与发生于生殖器的绝大多数良性病变如生殖器疣和宫颈低分化鳞状上皮内病变有关，所有的外生殖器疣都由HPV感染所致，而其中90％病例与HPV6和HPV11有关［21］。除了生殖器疣以外，HPV感染还可以引起宫颈癌，或与发生在生殖道的恶性肿瘤有关。

并非所有的HPV感染者都会必然发展为宫颈癌，实际上，绝大部分感染都呈一过性，并在2年内自然消失，在特定条件下，易感妇女的正常宫颈可以在初次感染后大约12～15年才演变成为宫颈癌［22］。HPV感染为何在某些人群中可以自行消失，而在其它人群中则产生严重病变，对这一问题目前尚无完美的解释，但个体易感性和其它增强因子可能扮演了重要角色。HPV诱导的宫颈癌变是一个多步骤过程，它开始于鳞状上皮内增殖性基底细胞的原发感染，如果这种感染是由高风险HPV引起，在免疫功能不足以控制或清除感染、或有其它促进因素（如吸烟）存在的情况下，HPV感染持续并产生染色体组的不稳定，最终导致内皮细胞的恶性转化［1］。

2.HPV与宫颈癌 研究显示，HPV感染与5.2％的肿瘤相关，其中HPV感染是宫颈癌发病的最起始原因和必需的因素，没有HPV，宫颈癌就不可能发生［23］。宫颈癌的HPV类型在不同的国家间存在差异，然而，在超过70％的任何国家中，宫颈癌仅由2种类型的HPV感染所致，它们分别是HPV16和HPV18。Munoz等［24］通过对来自9个国家的宫颈癌病例对照研究总结后发现，当采用两种不同方法检测HPV DNA时，HPV DNA在宫颈癌患者中感染率分别为90.7％和96.6％，而在对照组中仅为13.4％和15.6％。HPV最常见的类型以感染频度由大到小依次为HPV16、HPV18、HPV45、HPV31、HPV33、HPV52、HPV58和HPV35。

宫颈癌通常发生于宫颈上皮移行带，由于未知的原因，持续的HPV感染引起的肿瘤主要发生于不同类型上皮之间的移行带（如宫颈、和口咽）。阴道内HPV感染与在宫颈感染机会均等，如前所述，宫颈癌在全世界为第二大肿瘤，然而，阴道癌发病率却极低［25］。原因在于具有肿瘤易感性的移行带的位置是动态变化的，经过若干年后，随着鳞状上皮替代腺上皮，移行带向宫颈内移动。因此，移行带表皮脱落细胞学检查或病毒学检查即使在阴道镜病理检查阴性的情况下，也有可能预测肿瘤风险［26］。

一般来说，宫颈癌的发生需要经历4个过程，即HPV传染、病毒持续感染、受染细胞克隆向癌前病变演化、以及浸润性病变的形成。值得注意的是，逆向过程（即病毒感染的清除、癌前病变的消退）同样可以发生，其原因尚未明确［27］。

HPV与宫颈癌的相互关系似乎人所共知，然而，实际的情况却不容乐观。为了解不同人群对HPV感染的认知程度，Klug等［28］对包含19986名不同参与者（公众、学生、病人和医务人员）、涉及HPV知识问卷的39个研究进行分析后发现，听过HPV术语的人数比例从13％到93％不等，其中在年龄大于或等于13岁的女性仅为15％～31％；对HPV是宫颈癌的危险因素的理解能力依提问方式是自由询问或限制询问而不同，分别为8％～68％和0.6％～11％，与其它人群（社会公众、学生和病人）比较，医务工作者的理解能力普遍较好（自由询问时为82％～100％，限制询问时为59％～87％）。该研究提示普通公众对于HPV感染的认知需要提高，如何为他们提供足够的信息已经成为一个极为重要的公众健康话题。

综上所述，宫颈癌前病变及宫颈癌的发生发展是一多因素共同作用的结果。流行病学研究证实，宫颈糜烂、性紊乱和性卫生不良为我国妇女宫颈癌的三大危险因素［29］，其中高危型HPV病毒感染是宫颈癌形成的重要条件，而吸烟、以及生殖、社会经济、卫生状况等可通过各种途径增加HPV病毒感染机会，协同促进宫颈癌前病变及宫颈癌的发生。

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(收稿日期：2008-01-17 修回日期：2008-07-18)