口服缓释制剂的研究进展

【关键词】缓释制剂 研究进展 综述

中图分类号：R943 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）5-040-01

早在我国古代，就有关于缓释制剂的记载和描述。如李杲的“丸者缓也，舒缓而治”是关于缓释制剂的较早的记载。普通制剂，不论口服或注射，需要一日数次给药，不仅使用不便，且易漏服漏用，而且血液中药物浓度波动较大有峰谷现象。缓控释制剂可较持久的释放药物，减少用药频率，克服峰谷现象，提高药效和安全度。本文对缓释制剂的基本知识、缓释制剂的原理、应用剂型、临床应用等方面进行了综述。

1缓释制剂的基本知识

药剂学界习惯把剂型划分为：传统剂型（第一代）、常规剂型（第二代）、缓控释剂型（第三代）、靶向剂型（第四代）、时间脉冲释药剂型（第五代）。正在孕育的随症调控式个体化给药剂型可谓之第六代.。

缓释制剂的原理主要基于溶出速度的减小(Noyes-whitney方程)和扩散速度的减慢(Fick’s第一扩散定律)两种方式。但对于一个具体制剂，往往是两方面的因素同时起作用，在原理上不能截然分开。大体可根据其原理分为溶出原理和扩散原理。

药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效作用。利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括增加粘度以减小扩散系数，制成乳剂，制成植入剂，制成微囊、包衣、药树脂等。

2口服缓释制剂类型

2.1骨架型缓释制剂

骨架型缓释制剂在释药机理上一般属于扩散控释系统，其释药一般符合一级速率过程。

2.1.1不溶性骨架缓释片

是由既不溶解也不溶蚀的材料制成，是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，骨架在胃肠中不崩解，药物释放后整体从粪便排出。常用的不溶性骨架材料有EC、聚乙烯、聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯等。

2.1.2溶蚀性骨架缓释片（即蜡质骨架片）

是借助蜡质类材料的逐渐溶蚀而释放药物，其释药过程是一种磨蚀-扩散-溶出过程，呈一级速率释药。常用的蜡质骨架材料有硬酯酸、巴西棕榈蜡、聚乙二醇、氢化蓖麻油、甘油三酯、峰蜡等。

2.1.3亲水性凝胶骨架缓释片

这类骨架型制剂是骨架遇水膨胀形成凝胶，水溶性药物的释放主要通过凝胶层进行扩散，而在水中溶解度小的药物释放速度由凝胶层的溶蚀速度决定，不管其释放是扩散还是溶蚀机制，凝胶最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。

2.2薄膜包衣型缓释制剂

通过薄膜包衣技术也可以制备口服缓释制剂（包括片剂、胶囊、颗粒、小丸等），此类制剂在释药机理上属于扩散控制。常用的薄膜包衣材料有醋酸纤维素、EC、聚丙烯酸酯、PVA等；随着包衣技术的发展，水分散体型包衣材料及品种不断增多，如聚丙烯酸树脂水分散体、EC水分散体、醋酸纤维素胶乳等。包衣缓释控释制剂是口服缓释控释制剂中最广泛应用的类型之一，国内外膜腔开发的缓控释制剂约有40~50%采用了膜控技术。采用可在不同pH条件下溶解的辅料作为包衣材料,制备而成的pH依赖型包衣微丸，将适量麝香保心微丸加入到微型流化床包衣机的流化室内,分别采用60RT5型HPMC水溶液、Eudragit L-30D-55水分散体和Eudragit L100/S100水分散体进行包衣，将3种包衣微丸按等量混合均匀即得。实验结果表明释药微丸的溶出是受pH控制，水溶性的人参总皂苷与脂溶性的冰片除在释放开始时有所差异外，在其它时间段的释放是基本同步的，达到了缓释的目的。

2.3缓释胶囊

将含药小丸、颗粒、小球、或微囊等，加适当辅料（也可不加），填充入硬胶囊内即成。亦可将药物溶于或混悬于不同的辅料基质材料中，混匀填充入软胶囊内制成缓释胶囊剂。

采用滚动成丸法，以微晶纤维素为种核，5 %羟丙基甲基纤维素为粘合剂，在包衣锅内将多索茶碱泛制成丸，再用Eudragit RS100包衣，装胶囊。本法制备的缓释胶囊其释放度在2、6、10h时分别为20 %～40 %、40 %～80 %、80 %以上。制备工艺可行，重现性好，所制备的多索茶碱缓释胶囊体外溶出具有明显的缓释特性。

2.4固体分散型缓释制剂

利用水不溶性或肠溶性等载体材料，制备固体分散体，既可提高生物利用度，又可以达到缓释长效的目的。 用EudragitRL作载体，乙醇溶剂蒸发共沉淀法制备Mp缓释颗粒固体分散体，再用该颗粒压制成片剂,体外释放显示了明显的缓释效果，维持24h的有效血浓；且极大改善药物的稳定性。以乙基纤维素、羟丙甲基纤维素为缓释辅料，均匀设计法优化处方，固体分散技术制备葛根黄酮缓释胶囊，释药曲线符合动力学模型，基本达到理想的缓释效果。

3口服缓释制剂的临床应用

在有关缓释制剂的文献报道中，临床适应症主要以病情较重、病程较长，需长期服药的慢性病为主，其中以用于心血管疾病的药物居多。近年来，人们在研究中发现，高血压和心血管病的发作具有明显的昼夜变化规律，缓释制剂可使高血压心血管病患者达到24h稳定治疗效果；由于最高和最低血药浓度差异较小，可以避免所致的毒、副反应。在控制血压、防止冠心病发作方面，取得了显著效果。临床上常应用的品种有乌拉地尔缓释胶囊、菲洛地平缓释片、尼卡地平缓释胶囊、硝苯地平缓释片、硝酸甘油缓释胶囊、地尔硫卓缓释片、维拉帕米缓释片等。此外，在临床应用较多的还有解热镇痛药及呼吸系统用药等。

值得注意的是缓释制剂药物所含药量大，制剂工艺技术相对复杂，各种因素都可能对此产生严重的影响，甚至导致比普通制剂更严重的危险，故只有经过长期大量的临床考验的控（缓）制剂，它的稳定性、可靠性、安全性才能被认可，才能提供临床使用。

4研究现状及展望

口服缓控释制剂是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，由于其开发周期较短、成功率较高、经济风险小、投资回报率高、技术含量高，便于市场宣传等特点而愈来愈被制药企业所看好。近年来，世界医药界对新释药技术的开发如火如荼，其中缓控释类制剂约占新型释药药物50%以上的比重，缓控释制剂是目前发展最快、产业化水平最高的新型药物制剂。在国内，随着缓控释品种的不断增多，人们对缓控释药物的认知逐渐增强，其市场也不断扩大。

我国在上世纪70年代末和80年代初开始研制口服缓控释制剂。现有规格不同的缓控释制剂药品达数百种，其剂型已有片剂、胶囊、栓剂、渗透泵、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种形式，其中以口服缓控释制剂发展最快，在口服药物中极具竞争力。

就中药缓释制剂而言，由于中药成分的复杂性及其研究基础相对薄弱，中药缓释制剂的研究难度较大。目前中药口服缓释制剂的类型主要有缓释片，缓释胶囊等，也有人[11]先将其制成固体分散物，再制成适宜的剂型，如滴丸剂，该制剂可提高难溶性药物的溶出度，从而提高其生物利用度，且制备工艺简单，具有良好的应用前景。随着药物制剂关键技术和药物新剂型研究的发展，缓控释制剂必将在防病和治病中发挥更大的作用。

参考文献

[1] 朱盛山.药物新剂型[M].第1版.北京：化学工业出版社,2003.3.

[2] 张春燕,刘家强,王洪光.双氯芬酸钠缓释片的制备和体外释放度研究[J].青岛科技大学学 报,2005,26(5):391-393.