百草枯中毒机制及临床治疗进展

(石河子大学医学院一附院新疆石河子832000)【摘要】百草枯是毒性很强的除草剂之一,其中毒的报道屡见不鲜, 但白草枯中毒的治疗目前仍处于探索阶段，现有的治疗方法包括洗胃、导泻、血液透析、血液灌流、大剂量激素及中药治疗等维持呼吸、循环功能。现将PQ中毒机制以及相关治疗进展综述如下。为临床救治百草枯中毒提供依据。【关键词】白草枯;中毒;机制;治疗【中国分类号】R595;【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）04-0091-02 百草枯（Paraquat，PQ）又名对草快、克无踪、泊拉夸特、克灭踪等，是有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂，随着其广泛使用，引起大量中毒事件的发生，普遍认为百草枯对肺组织的损害一旦启动，逆转几无可能，死亡几乎不可避免。由于百草枯的血浆致死浓度很低，目前尚无特效解毒药，中毒后病死率高，国外报道病死率为40%～50%之间，而国内高达85%～95%，且存活者中绝大多数存在肺纤维化，预后极差［1］。1毒物动力学PQ可经胃肠道、皮肤和呼吸道吸收，因其无挥发性，一般不易吸入中毒。皮肤若长时间接触，或短时接触高浓度PQ，特别是破损的皮肤或阴囊、会被污染均可导致全身中毒。口服中毒是中毒的主要途径，口服吸收率为5％～15％，30min～4h内达血浆浓度峰值。在体内分布广泛，分布容积1.2～1.6 L，其中肺分布最多，肺内浓度比血浆浓度高10～90倍，5～7h达到肺内血浆浓度峰值，存留时间也较久，故肺损害最为常见。另外，口服后15～20h血浆药物浓度缓慢下降。PQ在体内肌肉组织中存留时间较长，平均半衰期84h。PQ与血浆蛋白结合很少，且不被代谢，以原型经肾脏排出体外。2中毒机制2.1氧自由基产生 近年来研究表明，PQ吸收后经复杂的生化过程产生大量的氧自由基而引起组织器官的细胞脱脂质氧化，这是多器官损伤的基础［2,3］，由于肺泡细胞对PQ具有主动摄取和蓄积作用，故肺脏损害最为严重。归茜等对百草枯中毒肺损伤的病理学改变进行分析,通过尸体解剖后发现其中毒过程分为两个期，早期肺损伤期，肺泡上皮细胞变性但肺泡基底膜保持完整，后期进入肺纤维增生期，细胞基底膜局灶性破坏，肺泡腔中间质细胞生长，肺泡内纤维变性，其中血管收缩可能是导致肺水肿、肺纤维化另一个重要机制，PQ肺在病理组织学中表现为早期起源于肺泡的弥漫性、细胞性、肺泡内纤维化，而最终导致肺间质纤维化［4］。2.2致炎因子的释放 前炎症反应因子（Preinflammationcytokine，PIC）在急性肺损伤发病过程中起重要作用，以巨噬细胞为主的效应细胞释放出大量PIC，包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（ILs）以及γ干扰素（IFN-γ）、磷脂酶A2（PLA2）、血小板活化因子（PAF）等，引起肺组织一系列病理损害。另外，内皮素（Endothelin，ET）作为内皮细胞合成并释放的具有强大收缩血管作用的多功能细胞因子，能激活多形核白细胞（PMN），使之释放活性氧（ROS）、PLA2、PAF、TNF、IL-1、IL-8等炎性介质，而具有PIC样作用。彭晓东等［5］研究发现，IL-10、TNF-α及TNF-α／IL-10等因子在急性百草枯中毒后发生多器官功能障碍综合征的患者24h内血清浓度明显高于正常值；谢东辉等［6］认为，血清TNF-α、IL-10浓度在中毒后发生全身炎症反应综合征患者体内的24h内亦显著升高；通过这些细胞因子对微血管内皮细胞上黏附分子的上调作用，启动炎症反应及中性粒细胞在肺间质的募集和浸润，增加血管漏出，引起肺损伤；同时这些细胞因子又可刺激ET的合成与释放，以上环节相互诱导，形成恶性循环，加重肺损伤［7，8］。2.3线粒体损伤PQ诱导的线粒体损伤可能是PQ中毒的另一主要方面。研究者发现大剂量PQ（40mg・ kg－1）诱导线粒体内膜脂质过氧化反应，造成线粒体的功能障碍。PQ还可诱导培养的人肺A549细胞肌动蛋白骨架不可逆地破坏，使线粒体内膜通透性转换孔的电压感受器上一个主要二巯基化合物的氧化，诱导Ca2+依赖性该通透性转换孔不适当打开，导致线粒体内膜去极化、解耦联和基质肿胀［9］。Gonzalez-Polo等［10］还发现低浓度PQ使线粒体上细胞色素C含量减少，同时水解蛋白酶及caspase-3活性增强，DNA裂解片段增加，进而导致细胞凋亡；当用自由基清除剂维生素E处理时，凋亡细胞数目显著减少，另外发现别嘌呤醇可以阻止线粒体上细胞色素C的减少，从而抑制细胞凋亡。2.4核因子-кB（NF-кB）的激活 NF-кB的激活与肺损伤和肺间质纤维化有密切关系［11，12］。一方面，NF-кB活化后可使宿主细胞因子的基因转录增加，并激活其他细胞合成IL-6、IL-8等因子，形成一个NF-кB与细胞因子网络之间的正反馈圈，放大炎症反应，使肺损伤进一步加重。另一方面，NF-кB基因调控范围十分广范，除上述的前炎症因子外，对诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、黏附因子、生长因子其他转录调节因子等的基因转录均有调控作用［7］，而这些因素也均参与PQ中毒肺损伤的发生。2.5脱氧核糖核酸（DNA）的氧化性损伤 PQ致细胞损伤，可能是通过2个方面表现出来，一方面直接导致DNA的严重损伤，细胞立即死亡；另一方面损伤相对较轻，但机体不能修复而诱导细胞凋亡。Takeyama等［13］实验表明，在含PQ的培养基中培养的人肺上皮样细胞系L132中p53大量表达，细胞由G1期进入S期受阻，导致DNA毁损，而且p53蛋白的集聚是PQ诱导凋亡所必需的。McCarthy等［14］实验表明，PQ可以诱导成神经细胞瘤细胞DN段裂解，当用辅酶Q10预处理，发现凋亡细胞与DNA裂解减少。Peng等［15］研究表明，PQ诱导的黑质多巴胺能神经元的凋亡是通过JNK途径实现的，在这个途径中，c-Jun氮末端激酶及c-Jun与caspase-3等发生一系列磷酸化，最终致细胞凋亡，而JNK通路抑制剂则可阻滞PQ诱导的神经元死亡发生。PQ可以造成DNA损伤，这是一个不争的事实，但其损伤机制如何，各家的观点并不一致，尚需进一步研究。3．临床治疗3.1一般治疗 口服中毒采15%漂白土混悬液IL或20%活性炭混悬液100g反复洗胃,将活性碳留置胃中,30g硫酸钠或20%甘露醇导泻,要求每隔2一4h反复进行吸附与导泻,持续进行2一3d,直到尿中百草枯定性试验阴性为止。由于百草枯具有腐蚀性,在洗胃时应加小合,不要损伤咽部及食管。另外,进行给氧治疗,一般采用正性终末呼吸压低流量氧吸人。只有当氧分压低于40mmHg(513kPa)时,才使用高于21%浓度的氧气吸人。皮肤污染后应尽快脱去污染的衣物,用清水或弱碱性液体彻底冲洗,眼部污染立即用清水冲洗15min。3.2 糖皮质激素 糖皮质激素占有重要的地位，对维持肺表面活性物质的活性和肺泡上皮细胞的完整性起着重要的作用［16］；并且对百草枯造成的各种损伤中炎性细胞活化和细胞因子的释放起到一定的抑制作用［17］；并还在对抗自由基造成的损伤，抑制脂质氧化和肺实质细胞结构的重塑等方面起着一定的作用。一般认为在患者出现严重的中毒症状、胸部平线示病灶48h内有超过50%的进展表现、或者有急性肺损伤（ALI）的各种表现是可以适量的使用激素［18］。有研究认为，合理规律的适量使用糖皮质激素可以及时逆转ARDS的炎性反应，并且使总体病情得到缓解，死亡率有效降低［19］。石汉文等［20］在大鼠模型中发现，异丙酚可使中毒大鼠体内的MDA含量降低，对肺损伤起到一定的保护作用。

3.3 中药制剂 在中药制剂方面的疗效取得了临床的普遍认可，有研究发现，血必净可以降低百草枯中毒动物模型体内的炎症因子，并且使肺、肝、肾等器官的功能得到改善［21］，被认为是目前在急性百草枯中毒治疗方面比较理想的药物之一［22］。乌司他丁及二巯丙磺钠被认为可以稳定肺泡上皮细胞细胞膜和细胞器的生理功能，减轻自由基及各种细胞因子对肺泡上皮细胞造成的各种可能的损伤，保护了肺泡的正常功能［23，24］。有些人［25］发现阿魏酸钠（SF）能使中毒机体血浆及肺组织中的ET水平降低，并促进NO的合成，产生降低肺动脉压，扩张气道的结果，进而起到减轻肺组织的损伤的治疗作用。康小刚等［26］发现银杏叶提取物可明显减轻PQ对PC12细胞所具有的细胞毒性，并使细胞活性增强，降低细胞凋亡的百分率，细胞凋亡的绝对值减少，在其作用机制方面，认为是对细胞线粒体膜电位的下降产生一定的抑制作用。3.4血液透析和血液灌流 郭祥林等［27］认为血液透析和血液灌流可以使百草枯中毒所造成的损伤程度降低，并且延长患者的生存时间，但是并不能有效的降低死亡率。但张怀中等［28］通过研究发现，早期采用血液灌流和血液透析来治疗百草枯中毒患者，可以避免毒物和组织器官的持续接触，在提高治愈率及降低死亡率方面都有积极的作用。无论血液透析或是血液灌流,都应尽可能在中毒4一12h内进行,且越早越好。3.5一氧化氮(NO)吸人 大剂量的NO对肺有损伤作用,但小剂量的NO吸人是否对百草枯中毒后的肺损伤有治疗作用尚无定论,接上页)NO可以降低中毒患者肺动脉压力,改善肺部气体交换,减少功能性左。右分流,改善P/Q比值,提高患者的氧分压。Koppel等［29］在治疗1例重度百草枯中毒患者时,使用25Pm浓度的NO吸人治疗,发现患者的平均肺动脉压和左、右分流现象减少,治疗3d的时间内,通气功能稳定。Eiserunan等［30］在常规治疗方法基础上对百草枯中毒患者使用NO吸人治疗,患者治愈出院。由于病例数太少,NO的治疗效果是否确切还需进一步的研究。3.6在肺移植方面，对于百草枯中毒晚期的患者，主要以肺纤维化为主要表现，并肺功能衰竭，而肺移植就成为唯一可行的办法。自Walde等［31］1997年报道了第1例肺移植并获得成功，随着移植技术的发展，肺移植给百草枯中毒晚期患者的治愈带来了希望。4 结语综上所述,百草枯毒性极强,死亡率极高。目前无特效治疗方法,一旦百草枯对机体的损害启动,所有的治疗方法均难以改善患者预后,因此,百草枯中毒应强调早期(尽可能在中毒12h内)彻底反复洗胃、导泻,血液净化以及抗氧化、免疫抑制等全方位治疗,以争取延长患者生命,为进一步降低死亡率创造要的条件。另外,新的有效治疗药物及治疗方法尚待进一步开发。参考文献［1］张瑞萍，邱泽武．循证医学在中毒领域中的应用［J］．中国急救医学，2004，24(11): 829． ［2］曹钰，董玉龙，姚尧，等.急性百草枯中毒所致急性肺损伤机制研究［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2005，4（4）：303.［3］归茜，朱长清．百草枯肺的组织病理学研究［J］．临床急诊杂志，2009，10(3):186188．［4］晓东，陈骥，梁创.急性百草枯中毒后MODS患者血清TNFα和IL-10的变化及意义［J］.中国实用医药，2008，3（14）：9-11.［5］东辉，章辉，郑兰荣.乌司他丁对百草枯中毒全身炎症反应综合征治疗作用及其机制的研究［J］.实用医学杂志，2008，24（8）：1339-1340.

作者简介:秦练（1982、5―），男，石河子大学医学院一附院急诊科医生，研究方向：内科