18F—FDG和18F—FLT的正电子发射断层显像对肿瘤放化疗疗效评价的实验研究

[摘要] 目的 探讨18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）和3-脱氧-3-18F-氟代胸腺嘧啶核苷（18F-FLT）的正电子发射断层显像（PET）对肿瘤放化疗的实验疗效。 方法 选用细胞株为LA-795的荷瘤小鼠96只，随机分为两组，放疗组48只和化疗组48只。放疗组荷瘤小鼠单次剂量为20 Gy，随机分为三组，16只未进行放疗为A组，16只放疗1 d后为B组，16只放疗2 d后为C组。化疗组荷瘤小鼠给予0.1 mg/mL顺铂腹腔注射，随机分为三组，16只未进行化疗为D组，16只化疗1 d后为E组，16只化疗2 d后为F组。将每组荷瘤小鼠平均分为两组，每组8只，分别给予18F-FDG和18F-FLT注射，1 h后处死，检测其注入剂量摄取率和增殖细胞抗原（PCNA）。 结果 依对照、放化疗1 d后、放化疗2 d后顺序，18F-FDG与18F-FLT的注入剂量摄取率和增殖细胞抗原均呈现出了下降趋势。相互比较时，18F-FDG的注入剂量摄取率下降差异不显著（P > 0.05），18F-FLT的注入剂量摄取率、18F-FDG与18F-FLT的增殖细胞抗原下降差异显著（P < 0.05）。18F-FDG注入剂量摄取率与增殖细胞抗原无相关性，18F-FLT注入剂量摄取率与增殖细胞抗原有相关性。 结论 18F-FDG和18F-FLT PET均可用于肿瘤放化疗疗效评价。18F-FLT对肿瘤放化疗疗效评价的价值要高于18F-FDG。

[关键词] 18F-FDG；18F-FLT；肿瘤放化疗

[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）06（c）-0041-03

肿瘤是临床常见的恶性疾病之一，根据发生部位可分为肺癌、乳腺癌、淋巴癌、直肠癌等多种，目前常用的治疗方案为放化疗[1-3]。18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）和3-脱氧-3-18F-氟代胸腺嘧啶核苷（18F-FLT）的正电子发射断层显像（PET）均可用于肿瘤疗效的评定[4-6]，其中18F-FDG应用于临床较早，常用于肿瘤的诊断和分期，属于一种非特异性显影剂，放化疗引发的炎症与纤维化会大量摄取，不利于早期反应的判定，而18F-FLT是一种特异性显影剂，可清晰反映肿瘤细胞增殖情况，利于肿瘤监测。为了探讨18F-FDG和18F-FLT PET对肿瘤放化疗的实验疗效，选用细胞株为LA-795的荷瘤小鼠96只，根据显影剂和放化疗时间分为12组进行分析研究，现报道如下：

1 材料与方法

1.1 材料

LA-795荷瘤小鼠96只，均为LA-795小鼠肺腺癌细胞株与T739近交系小鼠，体重为21～26 g，平均体重为（23.8±1.7）g；鼠龄为5～8周，平均（6.9±0.5）周；雌性38只，雄性58只，均购于中国医学科学研究院肿瘤研究所。18F-FDG生理盐水和18F-FLT溶液自制，控制放射化学纯度要高于95%。顺铂购于山东齐鲁制药有限公司。直线加速器为荷兰Philips公司生产的SL-18直线加速器。增殖细胞抗原试剂盒购于北京中杉金桥生物技术有限公司。

1.2分组

将96只LA-795荷瘤小鼠随机分为两组，放疗组48只和化疗组48只。放疗组随机分为三组，16只未进行放疗作为对照为A组，16只放疗1 d后为B组，16只放疗2 d后为C组。化疗组荷瘤小鼠随机分为三组，16只未进行化疗作为对照为D组，16只化疗1 d后为E组，16只化疗2 d后为F组。将每组荷瘤小鼠平均分为两组，每组8只，分别给予18F-FDG和18F-FLT注射，共计12组。各组间小鼠性别、年龄、体重等比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.3 方法

放疗操作：于实验前1 d进行麻醉固定，使用直线加速器进行放疗，设置X线能量为6 MeV，单次剂量为20 Gy。化疗操作：给予小鼠0.1 mg/mL顺铂腹腔注射。采用常规方法制作18F-FDG和18F-FLT注射液。18F-FDG：于尾静脉注射18.5 MBq/mL。18F-FLT：于尾静脉注射18.5 MBq/mL。注射1 h后处死，取小鼠部分肿瘤组织，进行称重后，使用g井型计数仪检测放射性计数，计算小鼠肿瘤的组织百分注射剂量，即注入剂量摄取率（ID%/g）。使用增殖细胞抗原免疫组化试剂盒检测小鼠的增殖细胞抗原，操作严格按照操作说明进行免疫组化学染色。阳性：细胞核为黄色，观察5个高倍视野（400倍），计数500个肿瘤细胞，计算阳性细胞数，换算为增殖细胞抗原表达率。

1.4 统计学方法

数据资料均采用SPSS 16.0软件进行统计学分析处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，应用t检验，相关性应用Pearson相关性分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 放疗组荷瘤小鼠注入剂量摄取率和增殖细胞抗原分析

放疗组荷瘤小鼠注入剂量摄取率和增殖细胞抗原分析结果显示，依A、B、C组顺序，18F-FDG与18F-FLT的注入剂量摄取率和增殖细胞抗原均呈现出了下降趋势。相互比较时，18F-FDG的注入剂量摄取率下降差异不显著（P > 0.05），18F-FLT的注入剂量摄取率、18F-FDG与18F-FLT的增殖细胞抗原下降差异显著（P < 0.05）。见表1。

2.2 化疗组荷瘤小鼠注入剂量摄取率和增殖细胞抗原分析

化疗组荷瘤小鼠注入剂量摄取率和增殖细胞抗原分析结果显示，依D、E、F组顺序，18F-FDG与18F-FLT的注入剂量摄取率和增殖细胞抗原均呈现出了下降趋势。相互比较时，18F-FDG的注入剂量摄取率下降差异不显著（P > 0.05），18F-FLT的注入剂量摄取率、18F-FDG与18F-FLT的增殖细胞抗原下降差异显著（P < 0.05）。见表2。

2.3 放疗组18F-FDG与18F-FLT的注入剂量摄取率和增殖细胞抗原相关性分析

18F-FDG注入剂量摄取率在A、B、C组中与增殖细胞抗原进行相关性分析，r = 0.296，P = 0.127，无相关性。18F-FLT注入剂量摄取率在A、B、C组中与增殖细胞抗原进行相关性分析，r = 0.819，P = 0.001，有相关性。

2.4 化疗组18F-FDG与18F-FLT的注入剂量摄取率和增殖细胞抗原相关性分析

18F-FDG注入剂量摄取率在D、E、F组中与增殖细胞抗原进行相关性分析，r = 0.138，P = 0.239，无相关性。18F-FLT注入剂量摄取率在A、B、C组中与增殖细胞抗原进行相关性分析，r = 0.953，P = 0.000，有相关性。

3 讨论

伴随着周围环境的日益改变和身体功能的逐渐减弱，肿瘤的发病人数越来越多，发病率也持续走高，严重影响着患者的生活质量[7-9]。及时检测、诊断、治疗是改善患者预后的关键所在，临床常用的非侵入性检测方法为MRI和CT，通过图像的肿瘤体积变化来判断治疗效果，但需要长时间的治疗，不能对放化疗后进行快速的评定。近年来18F-FDG和18F-FLT PET技术逐渐应用于肿瘤的诊断和治疗[10-12]，具有较高的临床价值。

18F-FDG是一种非特异性显影剂，会大量聚集在机体炎症部位，而发生肿瘤后，在放化疗的早期，肿瘤部位是炎症的聚集所在地，会大量吸收摄取18F-FDG，严重影响18F-FDG对放化疗早期的真实评定。而18F-FLT是一种特异性显影剂，可以非侵入性准确检测肿瘤细胞的增殖状况，在胸腺嘧啶核苷酶1的作用下，可诱发一系列磷酸化反应，使得18F-FLT发生磷酸化而滞留在机体细胞内。由于胸腺嘧啶核苷酶1是细胞DNA的补救合成过程中的重要酶，多处于增殖细胞的S期和G1期，不会存在于静止细胞中，因而可作为18F-FLT的真实反映，进而反映出机体细胞的增殖状况，提高了肿瘤细胞早期的评定准确度。

18F-FLT可有效反映出机体胸腺嘧啶核苷酶1的活性，但某些化疗药物会影响细胞增殖，使得18F-FLT出现异常升高的现象，例如吉西他滨、氨甲喋呤等，其原因为：药物会造成机体细胞停留于S期，但却关闭了DNA的有效合成途径，使得胸腺嘧啶核苷酶1的活性异常升高，出现DNA补救的代偿性上调，进而造成肿瘤细胞的放射性摄取异常增加，因而使用化疗药物时也要慎重考虑。18F-FLT在检测放疗的同时，可以反映出机体肿瘤增殖的康复情况，提示改变和修整治疗方案，具有重要意义。

本次研究表明，依对照、放化疗1、2 d后顺序，18F-FDG与18F-FLT的注入剂量摄取率和增殖细胞抗原均呈现出了下降趋势，说明随着放化疗时间的延长，机体内18F-FDG与18F-FLT的注入剂量的摄取会大幅降低，增殖细胞抗原也会出现下降。相互比较时，18F-FDG的注入剂量摄取率下降差异不显著，18F-FLT的注入剂量摄取率、18F-FDG与18F-FLT的增殖细胞抗原下降差异显著，说明18F-FLT用于肿瘤早期反应的效果评价要显著好于18F-FDG。在肿瘤放化疗中，18F-FDG注入剂量摄取率与增殖细胞抗原无相关性，18F-FLT注入剂量摄取率与增殖细胞抗原有相关性，说明18F-FLT可作为与肿瘤增值相关的显影剂，可有效、准确、真实反映出肿瘤状况，在监测放化疗与术后恢复中均起着重要作用，可为后期诊断与治疗提供有效的科学意义。

综上所述，18F-FDG和18F-FLT PET均可用于肿瘤放化疗疗效评价。作为与肿瘤增值相关的显影剂，18F-FLT对肿瘤放化疗疗效评价的价值要高于18F-FDG。

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（收稿日期：2013-04-03 本文编辑：张瑜杰）