拉米夫定序贯/联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎79例疗效分析

[摘要]目的 探讨拉米夫定序贯/联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床疗效。 方法 选取我院2011年1月～2013年1月收治的慢性乙型肝炎患者79例，随机分为序贯组（40例）和联合组（39例），两组均常规予以保肝治疗，序贯组予以拉米夫定序贯阿德福韦酯进行治疗，联合组予以拉米夫定联合阿德福韦酯进行治疗，比较分析两组的临床疗效。 结果 联合组用药12个月和24个月时的肝功能指标改善程度显著优于序贯组（P0.05），HBV DNA定量显著低于序贯组（P

[关键词]拉米夫定；性慢性乙型肝炎；治疗效果

[中图分类号] R512.62 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）13-61-04

[Abstract]Objective To investigate the clinical efficacy of lamivudine and adefovir sequential or combined in treatment of chronic hepatitis B. Methods 79 patients with chronic hepatitis B in our hospital between January 2011 and January 2013 were randomly divided into sequential group （40 cases） and the combination group （39 cases）， both groups were received routine liver treatment.the sequential group received lamivudine adefovir sequential treatment， the combination group received lamivudine combined adefovir treatment. The clinical efficacy of the two groups was comparative analysised. Results The degree of improvement in liver function in combination group for 12 months and 24 months were significantly better than the sequential group （P0.05）， HBV DNA quantification was significantly lower than the sequential group （P

[Key words] Lamivudine； Chronic hepatitis B； Treatment effect

慢性乙型肝炎作为临床上一种常见的传染性疾病，具有高发病率、传染性强、死亡率高等特点[1]，若不及时治疗可能发展成肝癌或肝硬化，严重威胁人类生命健康。拉米夫定能有效的抑制病毒DNA链的合成和延长，是当下治疗乙型肝炎病毒感染的重要药物[2]。但拉米夫定在用药9～11个月左右即可出现耐药，而耐药将引起病毒水平升高以及病情进展甚至恶化。既往研究资料显示，对拉米夫定耐药患者可以应用阿德福韦酯单药或者联合应用进行治疗。本研究对比分析了拉米夫定序贯阿德福韦酯和拉米夫定联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床疗效，旨在为临床正确选择治疗方案提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2011年1月～2013年1月收治的性慢性乙型肝炎患者共79例，均符合《病毒性肝炎防治方案》[3]中关于慢性乙型肝炎的诊断标准。纳入标准：患者的HBsAg、HBcAb、HBeAg/HBeAb均为阳性；HBV DNA定量均在1.0×104拷贝/mL以上；均经CT或者超声检查未见明显肝占位征象；肝功能损伤均在中度以上，肾功能正常。除外酒精肝、药物以及其他肝炎病毒重叠感染者、近6个月内接受抗病毒以及免疫调节剂治疗者。79例患者中，男56例，女23例，男女比例10.411。患者按照随机数字表法分为序贯组和联合组，序贯组40例，其中，男29例，女11例，年龄18～68岁，平均（50.2±2.3）岁；病程2～15年，平均（10.3±2.4）年。联合组39例，其中，男27例，女12例，年龄18～65岁，平均（49.8±3.1）岁；病程3～15年，平均（11.2±2.7）年。两组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

序贯组予以拉米夫定序贯阿德福韦酯治疗。患者首选予以拉米夫定片[葛兰素史克制药（苏州）有限公司，H20030581，0.1g/片）]口服，0.1g/次，1次/d，用药12个月后停药，并改予以阿德福韦酯片[葛兰素史克制药（苏州）有限公司，H20050651，10mg/片]口服，10mg/次，1次/d，服用6个月。联合组予以拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，即予以拉米夫定片）口服，0.1g/次，1次/d；同时予以阿德福韦酯片口服，10mg/次，1次/d，总疗程18个月[3-4]。两组在治疗期间均予甘利欣及苦参素等进行常规保肝治疗，均未予以其他免疫调节或者抗病毒治疗。

1.3 观察项目和方法

两组分别于治疗前、治疗后12个月及24个月测定HBV DNA、HBsAg以及肝功能指标等。HBV DNA的定量检测采用荧光定量聚合酶联合反应（PCR）法进行测定试剂盒由上海克隆生物高技术有限公司提供，SLAN荧光定量PCR检测系统均由上海宏石医疗科技有效公司提供。肝功能指标主要包括总胆红素（TBIL）、丙氨酸转氨酶（ALT）以及谷草转氨酶（AST），以酶免疫法进行测定，检测仪器为美国Beckman SYNCHRON CX4全自动生化仪以及配套试剂。

1.4 疗效判定标准

病毒学应答判断：HBV DNA低于1.0×103拷贝/mL；生化应答判断：ALT低于1.0×ULN；血清学应答判定：HBeAg转阴或者抗HBe转阳[5]。

1.5 统计学方法

数据以SPSS19.0软件进行分析，以（）表示计量资料，比较采用t检验；以率（%）表示计数资料，比较采用x2检验，P

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能比较

两组治疗前的TBIL、AST及ALT均无明显差异（P>0.05），用药后两组均显著改善，但联合组改善情况显著优于序贯组（P

2.2 两组治疗前后HBeAg、HBV DNA转阴率及HBV DNA定量比较

两组治疗前的HBV DNA定量无明显差异（P>0.05），治疗12个月和24个月时两组比较差异显著（P0.05）。见表2。

3 讨论

我国人口基数大，在我国现代化建设不断加快的形势下人口老龄化现象日益严重，从而导致临床上常见的传染性疾病――慢性乙型肝炎发病率及死亡率逐年上升，因此采取有效方法治疗慢性乙型肝炎成为医学界研究的重点[6]。目前，慢性乙型肝炎治疗基本目标为：采取抗病毒治疗方法，消除乙肝病毒或者尽可能地把乙肝病毒降到最低，从而减轻肝纤维化、干细胞炎症程度，有效地控制乙肝病毒恶化，把肝硬化、肝癌等严重疾病发生率尽可能的降低[7]。

目前，临床主要应用核苷类似物以及干扰素等治疗慢性乙型肝炎。干扰素因适应证限制、不良反应较多以及医疗费用较为昂贵等因素，临床中难以广泛应用。核苷类似物具有病毒抑制作用快、口服方便、不良反应少以及价格较为低廉等，患者的依从性较好，在临床中的应用相对广泛。拉米夫定以及阿德福韦酯是目前临床应用较多的核苷类似物[8]。拉米夫定作为治疗慢性乙型肝炎的重要药物，在20世纪90年代就已经上市应用。拉米夫定是一种核苷类似物（是人体DNA和ENA合成的原料），在人体基因合成过程中，该类似物可掺入，有效的终止病毒的复制且对人体没有副作用。但长期应用可能发生HBV基因YMDD变异而出现耐药。通常情况下，拉米夫定的YYDD耐药多发生于治疗6个月后，且随着疗程的延长，耐药率将逐渐增加。相关研究资料显示，拉米夫定用药1年时的YYDD变异率可达到14%～32%左右[9]。本研究中，序贯组前12个月单独应用拉米夫定治疗，耐药基因变异率达35.0%。

阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的类似物，其经口服进入体内以后，极易被磷酸化成为具有较强活性的二磷酸阿德福韦，能够竞争性地脱氧腺苷三磷酸底物，从而终止病毒链的延长，起到抑制HBV DNA的效果[10]。阿德福韦酯对于HBV复制的抑制作用位点与拉米夫定不同，其对于拉米夫定耐药株同样具有较强的抑制作用。相关研究资料认为，将两种有效抗病毒药物进行连续交替使用或者顺序使用能够持续、有效地抑制HBV的复治，有利于避免单一用药以后，特别是应用核苷类似物以后发生的耐药突变[11]。本研究将拉米夫定联合阿德福韦酯后证实了这一观点。将这两种药物联合应用与序贯应用相比，虽然病毒复制抑制作用无明显作用，但在减轻肝损伤方面显著优于序贯应用。但长期应用阿德福韦酯也可发生HBV基因突变而产生耐药，且长期用药可能发生肾功能损害，故疗程不宜过长[12-13]。本研究遵循这一原则，序贯组在应用拉米夫定12个月后改用阿德福韦酯治疗6个月，联合用药组则联合应用两药治疗18个月。研究结果显示，两组的阿德福韦酯耐药率均较低，无明显差异。而联合组的拉米夫定耐药率较序贯组显著降低。

综上所述，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎可持续有效地抑制病毒复制，降低肝损伤，耐药率低，是一种可靠、简便、使用且患者依从性好的治疗方案，值得推广应用。

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（收稿日期：2014-03-03）