培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

【摘要】目的 观察培美曲塞(PMT)联合顺铂(DDP)治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC)的疗效和毒性反应。方法54例既往治疗失败ⅢB-Ⅳ期非小细胞肺癌患者，应用PP联合方案化疗, 培美曲塞500mg/ m2 ,静滴10min以上,第1天;顺铂75 mg/m2 ,静滴1 h,第1天,每21 d为1期,至少2周期。结果全组完全缓解(CR) 3例,部分缓解( PR) 9例,PD13例，SD29例。客观有效率为30.6%,1年生存率为43.5%,2年生存率为18.9%，起效时间为4.5个月,中位无进展生存时间为4.8个月,中位生存时间为10.3个月，Ⅲ/Ⅳ级药物不良事件：粒细胞减少15.1%；贫血，5.6%，白细胞减少症和血小板减少症发生率分别为4.8%和4.1%；发热性粒细胞减少，1.3%，非造血系统Ⅲ/Ⅳ级,其中脱发，11.9%；恶心，7.2%，呕吐6.1%；乏力6.7%。全组无药物相关性死亡。结论 培美曲塞联合顺铂治疗晚期NSCLC有较好的疗效,且安全耐受性较好，不良反应较轻。

【关键词】培美曲塞 顺铂 晚期非小细胞肺癌

中图分类号：R734.2文献标识码：B文章编号：1005-0515（2010）11-215-02

目前肺癌的发病率及死亡率逐年上升,严重威胁人类健康。非小细胞肺癌(NSCLC) 占肺癌的75%～80% , 70%～80%的非小细胞肺癌患者确诊时已属晚期。化疗在非小细胞肺癌的综合治疗中仍占据重要地位。第3 代化疗药物的广泛应用,使NSCLC的疗效得到一定的提高。但非小细胞肺癌一线治疗的缓解时间常常较短, 患者在短期内出现病情进展, 需要进行二线化疗。培美曲塞为抗叶酸代谢类抗肿瘤药物,单药治疗非小细胞肺癌疗效突出, 是目前经FDA批准的晚期非小细胞肺癌二线治疗用药，国内报道单药治疗NSCLC总有效率为8.8%，1年生存期为29.7%,中位无进展生存期时间为2.9个月，中位生存时间为7.9个月。我科自2006年1月至2009年3月采用培美曲塞联合顺铂治疗晚期NSCLC 54例,现将治疗结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:本组54例病例,均经病理学或细胞学确诊为IIIB-IV期NSCLC。男35例,女19例。年龄30～79岁,中位年龄58岁。其中腺癌例26, 鳞癌26例,腺鳞癌2例,既往曾应用NVB,GEM,TAXOL联合铂类等方案（2-6周期）失败者。治疗前均行胸部CT、腹部B超、ECT扫描、脑CT等检查,所有病例均有可测量病灶。按照1997年肺癌的国际TNM分期标准,ⅢB 期20例(28 /54) , Ⅳ期34例(22 /54) 。Kanorfsky评分> 60分,预计生存期3个月以上,治疗前查血常规、肝肾功能及心电图均正常。

1.2治疗方法: 培美曲塞500 mg/m2 ,静滴(10min以上),第1天; 顺铂75 mg/m2 ,静滴1 h,第1天(水化、利尿),每21 d为1周期。全组均应用52HT3 受体抑制剂预防呕吐,化疗前及化疗中复查血常规及肝肾功能,若在正常范围内则按时化疗,必要时给予G2CSF防治骨髓毒性。化疗两个周期后行胸、脑CT,腹部B超等检查评价疗效。由于培美曲塞是多靶点的抗叶酸代谢药物，而机体的正常细胞需要叶酸来维持细胞结构和功能，所以使用本方案时需适当地补充叶酸和维生素B12，预防给药：叶酸，每次350-1000ug(最常用剂量是400 ug)，首次培美曲塞给药前7天开始口服（至少服用5次才用化疗），服用整个治疗周期，每日1次，至末次培美曲塞给药后21天停服；维生素B12，每次1000ug，首次培美曲塞给药前7天肌内注射1次，以后每3个周期（9周）肌注1次，可以与培美曲塞用药在同1天进行；地塞米松，每次4mg或相近剂量，每日2次，培美曲塞用药前日、当日、次日，连服3天，以防皮疹。

1.3 评价标准:近期疗效按照WHO疗效评价标

准分为完全缓解(CR) 、部分缓解( PR) 、稳定( SD)和进展( PD) 。CR + PR为总有效率。毒副反应按WHO抗癌药物毒副反应标准进行评定。每2个周期进行肿瘤病灶测量, 达到CR或PR的患者4周后复查以确认疗效。临床获益包括临床CR、PR及NC。远期疗效指标包括中位生存时间(MST), 中位疾病进展时间(TTP)及1年生存率。

2 结果

2.1 近期疗效: 达到CR3例,PR9例,SD 29例,PD13例。总有效率为（RR）为30.6%（12/54）。鳞癌有效率为19.2%(5/26),腺癌有效率为23.1%(6/26)。

2.2 生存质量的改善化疗后症状改善者33(61.1%)例,PS评分治疗前后比较有27例（50%）改善, 稳定者21例（38.8%）, 评分下降6例（11.1%）, 治疗前后患者PS评分比较有统计学差异(P=0.001)。

2.3 TTP及生存期评价中位TTP为4.8个月（2-9个月）,中位生存期10.3个月（大细胞癌为10.4个月，腺癌为12.6个月，鳞癌为9.4个月,其中吸烟患者的中位生存时间为10个月，不吸烟患者为15个月），1年生存率43.5%。

2.4 毒副作用:本组最显著的毒性反应为血液学毒性, 主要表现为白细胞减少, Ⅲ/Ⅳ级药物不良事件：粒细胞减少15.1%；贫血5.6%，白细胞减少症和血小板减少症发生率分别为4.8%和4.1%；发热性粒细胞减少1.3%，非造血系统Ⅲ/Ⅳ级,其中脱发11.9%；恶心7.2%，呕吐6.1%；乏力6.7%。全组无药物相关性死亡发生。

3 讨论

培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸药物，作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，包括胸苷酸合成酶（TS），二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT）等，从而控制肿瘤细胞的生长[1]。培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间―浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。值得注意的是，PEM组骨髓抑制的发生率和严重程度明显低于DOC。而PEM与铂类药物联合治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究[2]表明，PEM/铂类联合方案的疗效与其他常用的含铂两药方案相似，而毒性反应的发生率则明显较低。目前力比泰在临床上的应用越来越广泛,更多的临床研究也证实了力比泰独特的疗效和耐受性良好的特点。

总之，培美曲塞与顺铂联台治疗晚期非小细胞肺癌可获较高疗效，且毒性低，耐受性、安全性好，是目前较为理想的方案。

参考文献

[1]Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy[J]. J Clin Oncol,2004,22(9):1589-1597. [2]陈文萍,杜前峰,康伟,等.吉西他滨/顺铂治疗32例晚期非小细胞肺癌老年患者的临床观察[J].南京医科大学学报,2004,24(2):178-179.