抗纤溶系统激活药物在体外循环中的血液保护作用机制与使用进展

[摘要] 体外循环为心血管手术奠定了基础，然而也伴随产生了许多问题，特别是对血液中有形成分的损伤与消耗。血液保护是伴随体外循环产生的一种临床治疗策略。血液保护是指通过改善生物兼容性、减少血液中某些成分激活、减少血液丢失、减少血液机械性破坏、应用血液保护药物和人工血液等各种方法，降低同种异体输血需求及其风险，保护血液资源。综合利用各种血液保护措施，尽可能减少血细胞损伤，减少异体输血成为如今体外循环心脏手术的目标。本研究重点阐述抗纤溶药物对血液保护的作用机制及重要性，对抗纤溶药物的使用历史及各自优缺点进行综述。

[关键词] 血液保护；心血管直视手术；体外循环；抗纤溶系统激活药物

[中图分类号] R654.2[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）06（b）-0191-04

The blood conservation mechanism and usage progress of anti fibrinolytic activation agents in extracorporeal circulation

HU Yuan SONG Bing

Department of Cardiac Surgery,the First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China

[Abstract] Extracorporeal circulation laid the foundation of cardiovascular surgery,while many issues come with it.Especially,the damage and consume of blood composition.Blood conservation is by improving the biological compatibility, reduce the activation of certain components in blood, reduce blood loss, reduce the blood mechanical damage, application of blood protection drugs and artificial blood and other methods to reduce allogeneic blood transfusion requirements with its risks, protect blood resources.The goal of cardiovascular surgery is apply blood conservation measures to reduce damage of blood cell and the need of homologous transfusion.The study states the drugs blood conservation mechanism of antifibrinolytics,significance, history and respective advantages and disadvantages,usage history and their advantages and disadvantages of antifibrinolytics are reviewed.

[Key words] Blood conservation;Cardiovascular surgery;Extracorporeal circulation;Anti fibrinolytic activation agents

心脏手术的特殊性决定了心脏手术患者成为血制品消耗大户[1]。血液保护作为心脏手术成功的基础之一，对血液保护的要求也不断提高，围术期及术中的血液保护直接关系到患者的预后，尽可能做好血液保护从而降低血液问题导致患者不良预后成为如今心血管手术的目标。如今虽然在围术期血液保护取得了很大的成果，但在心脏手术患者中异体输血的比例仍旧很高[2]。由于术中体外循环对血液的影响，术后出血仍是体外循环心脏手术的一个严重并发症。50%~60%的心脏手术患者需要输血[3-4]。体外循环心脏手术的出血原因很多，包括术中体外循环对血小板、凝血因子的机械损伤及消耗，纤溶系统的激活，手术部位的特殊性，术中失血量大，使心血管外科手术对异体输血十分依赖，因此血液保护成为体外循环心脏手术的热点。

1 血液保护的概念及意义

血液保护是指有计划地保存患者的血液、减少血液中某些成分激活、减少凝血因子消耗、减少血液丢失、减少血液机械性破坏、应用血液保护药物和人工血液等各种方法，降低同种异体输血需求及其风险，保护血液资源。近年来探索并应用于临床的血液保护措施多种多样。血液保护可以有效减少自体血液的损伤与消耗、减少异体血液的补充，从而一方面避免因大量输血引发的肾衰竭、脓毒症、心律失常、免疫抑制、术后感染和癌症转移等并发症的发生，避免患者机械通气和住院时间的延长，显著改善患者的预后；另一方面节约了血液这一宝贵的自然资源，并且减轻了患者的经济负担。

2 心血管外科对血液保护的认识

术前识别需要输血的“高危”患者：年龄>70岁，术前贫血，体重

3 抗纤溶药物血液保护的概念

纤溶是指纤维蛋白或纤维蛋白原被纤溶酶水解的过程[5]。纤溶系统包括纤溶酶原转变成为纤溶酶以及纤溶酶降解纤维蛋白过程中相关的的作用物、底物、激活物及抑制物。体外循环手术出血增加的一个重要原因是纤溶活性的增强及纤溶抑制物的消耗，同时由于纤维蛋白降解产物――纤维蛋白原及D-二聚体又有较强的抗凝作用。抗纤溶系统药物即通过抑制纤溶系统激活过程中的各个环节，抑制纤溶酶的形成、减少纤溶抑制物的消耗、阻碍纤维蛋白的溶解、抑制纤溶系统的激活，从而达到止血的作用。

4 抗纤溶药物的临床应用

4.1 抑肽酶（aprotinin，AP）

AP是通过按一定化学比例形成的可逆的酶-抑制剂复合物从而抑制人体的胰蛋白酶、纤溶酶、血浆及组织中血管舒缓素，其通过酶上的丝氨酸活性部分，形成抑肽酶-蛋白酶复合物而达到抑制作用。其作用机制包括以下几个方面。①保护血小板：明显抑制TXB2及TXB2/6-keto-PGF1增高；保护膜糖蛋白GP1b及GP2b/3a，从而保护血小板黏附与聚集；减少血小板数量的降低。②抑制CPB期间血小板胞浆游离钙剂膜磷脂酶A2、环氧化酶的活性升高。③抑制凝血酶并防止纤溶酶激活。④减少AT-Ⅲ的消耗，与肝素有协同作用。

在1936年AP首次被发现并成功从牛肺中分离提取出来[6]，并且1960年在德国首次应用于胰腺炎患者中[7]，此后直到1987年Royston等[8]报道AP逐渐应用于心脏手术。虽然AP在抗纤溶止血方面发挥着巨大的作用，但其对凝血及肾脏的副作用逐渐显现出来[9]。Mangano等[10-11]报道AP可能增加心血管不良事件（心肌梗死、心力衰竭），脑血管事件（脑卒中、昏迷），肾功能不全甚至肾衰竭等的发生。此后，Bayer通过实验再次证明了AP的不良反应，这迅速引发了AP的安全警告。2007年加拿大卫生部要求下架AP制剂，2008年5月AP在全球下架。此后抗纤溶药物进入后抑肽酶时代，氨甲环酸（tranexamic acid，TA）、氨基己酸（EACA）和氨甲苯酸等抗纤溶药物重新登上历史舞台，但AP退市后心脏手术的死亡率和肾功能损害的发生率并没有改善，而异体血制品的使用却显著增加。近年来有大规模荟萃分析显示对于低中危患者，AP可以增高患者术后的死亡率，但对于高危患者，两者没有区别[12]。最近有研究表明在先天性心脏病新生儿手术中对比显示TA减少围术期失血与输血的作用明显不如AP[13]。有研究提示，AP可以减少大脑中性粒细胞的激活，改善神经功能的恢复。如今，加拿大和欧洲已经允许重新使用AP。

4.2 乌司他丁（ulinastatin，UTI）

乌司他丁自1985年应用于临床以来常用于胰腺炎的治疗，但在不断的临床应用及研究中发现其对抗纤溶系统方面有特殊的作用，其主要是从健康人体尿液中提取精制的糖蛋白，相对分子质量约为24 000[14]。UTI由两个Kunitz型区域组成其基本骨架，属Kunitz型蛋白酶抑制剂，具有抑制胰蛋白酶、纤溶酶、弹性蛋白酶、糜蛋白酶、透明质酸酶等各种胰酶活性的作用，其能抑制血液中ITI的轻链[15]。UTI的主要药理作用机制：①改善血小板花生四烯酸代谢，减少体外循环期间血栓素B的产生；②清除氧自由基，减少炎症因子的释放；③免疫调节作用；④抑制水解酶，稳定溶酶体膜。体外循环过程中，由于低流量灌注缺血再灌注损伤导致炎症介质释放，导致全身各系统的损伤，UTI能够抑制炎症细胞的浸润和炎症因子的释放,从而抑制机体的炎症反应。

大量研究表明，UTI对于心血管体外循环手术过程中肾、肺、肝的缺血再灌注具有保护作用[16-17]。UTI可以防止缺血灌注损伤引起的凝血酶Ⅲ和纤溶酶原活性下降，对缺血再灌注损伤具有一定的血液保护作用。Park等[15]认为UTI其血液保护作用与AP相似，但其使用剂量仍值得考虑，其还认为术中给予UTI 5000 U/kg对于凝血、炎症反应、多器官功能不全特别是术后失血和异体输血需要量效果并不是特别显著，早期小剂量并持续逐渐增加剂量至最大剂量，此时更为有效。昌克勤等[18]研究发现UTI使用剂量

4.3 TA，EACA

TA是一种人工合成的氨基酸类抗纤维蛋白溶解化合物，其分子结构与赖氨酸相似，通过定性抑制纤维蛋白溶解和减轻纤溶酶介导的血小板功能损害减少术后出血。TA与EACA的作用机制相同，均为抑制蛋白溶酶及纤维蛋白溶酶原激活的止血药[20]，目前EACA已被TA取代。自2008年抑肽酶被限制使用后，赖氨酸类似物TA、EACA继AP之后已成为广泛应用于心血管手术中的抗纤溶药物，进入TA时代[21]。TA在临床使用以来被认为不良反应少，但有实验表明大剂量的TA可能增高心血管手术患者术后癫痫的发生率[22-23]，癫痫发生率为2.7%~7.6%，且有剂量依赖[24]，其机制可能是TA抑制γ-氨基丁酸（GABA）及甘氨酸受体，导致神经过度兴奋，所以近年来TA的临床使用最适剂量以达到并维持血药浓度平衡仍是一个十分争议的话题[25]。Du等[26]的一个随机双盲实验研究中分别给予瓣膜置换术患者低剂量组负荷剂量，高剂量组负荷剂量，两组患者的术后引流量、异体输血量、死亡率差异无统计学意义。有研究报道，抑制纤溶系统及血浆纤维蛋白溶酶诱导的血小板激活的TA浓度分别为10、16 μg/ml，而在最小负荷量患者的血药浓度为17 μg/ml[27]，表明传统TA使用剂量已超过其发挥最佳作用剂量，所以TA的临床最适剂量需进行更大的临床随机试验。

4.4 止血芳酸（paminomethyl benzoic acid，PAMBA）

PAMBA又名氨甲苯酸，其立体构型与赖氨酸相似，能竞争性阻抑纤溶酶原吸附在纤维蛋白网上，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解达到止血作用。吴安石等[28]早在1999年就提出PAMBA通过保护血小板膜糖蛋白受体GPⅠb而稳定血小板不被破坏。李军等[29]实验认为PAMBA抑制TXB2的释放，维持TXB2/6-k-PGF1α平衡，从而具有保护血小板的功能。大量临床实验表明，在体外循环心内手术中使用PAMBA的实验组和对照组术后胸腔和心包引流量小于对照组，呼吸机带管时间、ICU滞留时间及引流管拔除时间等均显著短于对照组，且PAMBA价格低廉，治疗剂量毒副作用较小，但在剂量过大时可能引起血栓或诱发心肌梗死，因此在冠状动脉旁路移植术及老龄患者应慎用或减量使用。 PAMBA在AP退出临床应用之前就已逐渐取代AP在体外循环心血管手术中的地位，并在今日抗纤溶药物中仍占据重要地位。

4.5 凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrates，PCCs）

PCCs是从健康人血液分离、浓缩含未活化凝血因子FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的能促进血液凝固的静脉注射血浆蛋白制剂[30]。PCCs的维生素K依赖凝血因子的含量是新鲜冰冻血浆的25倍，1 IU PCCs相当于2000 ml新鲜冰冻血浆。20世纪70年代开始，PCCs一直用于乙型血友病，并逐渐用于先天性或获得性FⅡ、Ⅶ、Ⅹ缺乏的替代治疗，近年来PCCs已应用于复杂的获得性出血障碍疾病，如心肺转流术后出血、大量输血引起的稀释性出血、急慢性肝衰竭引起的出血，并可用于口服抗凝剂如心脏瓣膜置换术后、房颤、Hybrid镶嵌手术出现过度抗凝的逆转治疗[31]。大量的研究认为PCCs的止血效果具有强效、稳定、快速等优点[30]，但由于PCCs是血浆制品，存在病毒传染的风险性，虽然各种新型病毒灭活方法不断应用，但也不能完全确定血浆中的所有病毒被灭活。PCCs的另外一个风险是潜在血栓形成，如深静脉血栓、心肌梗死、肺水肿、DIC等，近年来在PCCs中加入肝素和AT-Ⅲ，临床报道血栓形成的危险性明显减小[32]。在本科实际临床工作中，观察重症需体外循环时间长的患者术中静脉给予PCCs发现其关胸止血时间明显缩短及术后引流量显著减少。

4.6 去氨加压素[desmopressin（DDAVP）]

DDAVP诞生于20世纪60年代，通过Zaoral的一系列研究合成。DDAVP是人体精氨酸加压素的衍生物，能够使血浆F Ⅷ：C的水平提高2~4倍，也可使Vonwillebrand因子抗原（vWF:AG）的含量增加，vWF能够提高血小板黏附以及聚集，通过以上3种途径达到其止血作用[33]。虽然DDAVP能够明显提高血浆FⅧ和vWF的作用，但却无收缩血管的作用，并且能够激活NO合酶从而舒张血管[34]。DDAVP最早临床应用于先天性出血性疾病，近年来有资料报道，DDAVP对术后出血及肝硬化致出血事件有独特的作用。心血管手术由于体外循环的影响、FⅧ的消耗和血小板的破坏、凝血功能异常，DDAVP可显著提高血浆FⅧ：C和vWF，改善血小板功能，并且改善微循环，减少异体输血，避免因输入血液制品而造成的血源性疾病传播。但Wademan等[35]通过临床实验对比认为DDAVP不适用于全部心血管手术患者，对于单纯冠状动脉旁路移植术患者，其术后引流量及异体输血需要量并没有减少，然而其在术前7 d内服用阿司匹林或体外循环时间>140 min的患者中止血效果确切。

5 抗纤溶药物的未来

在AP退出抗纤溶药物历史舞台后，进入TA时代，且随着抗纤溶药物种类的不断多样化，血液保护在不断完善和实现各个方面的细化。AP虽然在之前因为存在的不良反应被淘汰出历史舞台，但其对于血液保护的优势并不能否认，且在近年来的研究发现其优点已大于之前提出的种种不利影响，在欧洲已重返临床。AP是否会再次成为高危出血心脏手术中的主要抗纤溶药物？抗纤溶药物对于血液保护的作用是在不断的探索中前进的，其是一个长期的、复杂的过程，需要多学科不断合作并在反复不断的实践中证实，抗纤溶药物未来的探索还很漫长。

综上所述，抗纤溶药物在心血管体外循环心内直视手术扮演着十分重要的角色，血液保护要综合考虑诸多因素，多方面考虑各种血液保护药物各自的优缺点，针对不同患者选择最适合的药物。并且要求在术前、术中、术后均有完善的考虑和准备，为术中、术后减少出血量及异体输血奠定基础，从而促进患者康复及节约血液这一宝贵自然资源。

[参考文献]

[1]Colli A，Balduzzi S，Ruyra X.The Hemobag:the modern ultrafiltration system for patients undergoing cardiopulmonary by pass[J].J Cardiothorac Surg, 2012，7：55.

[2]Van der Linden P，Dierick A.Blood conservation strategies in cardiac surgery[J].Vox Sang，2007，92（2）：103-112.

[3]Mehta RH，Sheng S，O′Brien SM，et al.Reoperation for bleeding in patients undergoing coronary artery bypass surgery:incidence,risk factors,time trends,and outcomes[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2009，2（6）：583-590.

[4]Daly DJ，Myles PS，Smith JA，et al.Anticoagulation，bleeding and blood transfusion practices in Australasian cardiac surgical practice[J].Anaesth Intensive Care，2007，35（5）：760-768.

[5]贺石林.纤溶系统与血栓形成[J].血栓与止血学杂志，1999，6（4）： 180-188.

[6]Dhir A.Antifibrinolytics in cardiac surgery[J].Ann Card Anaesth，2013， 16（2）：117-125.

[7]Asang E.Changes in the therapy of inflammatory diseases of the pancreas.A report on 1 year of therapy and prophylaxis with the kallikrein-and trypsin inactivator trasylol (Bayer)[J]. Langenbecks Arch Klin Chir Ver Dtsch Z Chir，1960，293：645-670.

[8]Royston D，Taylor KM，Bidstrup BP，et al.Effect of aprotinin on need for blood transfusion after repeat open-heart surgery[J].Lancet，1987， 330（8571）：1289-1291.

[9]Dietrich W，Spath P，Ebell A，et al.Prevalence of anaphylactic reactions to aprotinin:analysis of two hundred forty-eight reexposures to aprotinin in heart operations[J].J Thorac Cardiovasc Surg，1997，113（1）：194-201.

[10]Mangano DT，Tudor IC，Dietzel C，et al.The risk associated with aprotinin in cardiac surgery[J].N Engl J Med，2006，354（4）：353-365.

[11]KarkoutiK，eattie WS，DattiloKM，et al.A propensity score case-control comparison of aprotinin and tranexamic acid in high-transfusion-risk cardiac surgery[J].Transfusion，2006，46（3）：327-338.

[12]Wang X，Zheng Z，Ao H，et al.A comparison before and after aprotinin was suspended in cardiac surgery:different results in the real world from a single cardiac center in China[J].J Thorac Cardiovasc Surg， 2009，138（4）：897-903.

[13]GrahamEM，Atz AM，Gillis J，et al.Differential effects of aprotinin and tranexamic acid on outcomes and cytokine profiles in neonates undergoing cardiac surgery[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2012，143（5）：1069-1076.

[14]Hirose J，Ozawa T，Miura T，et al.Human neutrophil elastase degrades inter-alpha-trypsin inhibitor to liberate urinary trypsin inhibitor related proteins[J].Biol Pharm Bull，1998，21（7）：651-656.

[15]Park JB，Kim SH，Lee SA，et al.Effects of ulinastatin on postoperative blood loss and hemostasis in atrioventricular valve surgery with cardiopulmonary bypass[J].Korean J Thorac Cardiovasc Surg，2013， 46（3）：185-191.

[16]Koga Y，Fujita M，Tsuruta R，et al.Urinary trypsin inhibitor suppresses excessive superoxide anion radical generation in blood, oxidative stress,early inflammation,and endothelial injury in forebrain ischemia/reperfusion rats[J].Neurol Res，2010，32（9）：925-932.

[17]Shin IW，Jang IS，Lee SM，et al.Myocardial protective effect by ulinastatin via an anti-inflammatory response after regional ischemia/reperfusion injury in an in vivo rat heart model[J]. Korean J Anesthesiol，2011，61（6）：499-505.

[18]昌克勤，杨大，王古岩，等.不同剂量乌司他丁在兔常温体外循环中对凝血和纤溶系统的影响[J].中国分子心脏病学杂志，2009， 9（5）：310-313.

[19]Song JE，Kang WS，Kim DK，et al.The effect of ulinastatin on postoperative blood loss in patients undergoing open heart surgery with cardiopulmonary bypass[J].J Int Med Res，2011，39（4）：1201-1210.

[20]陈是春.氨甲环酸对减少体外循环下心脏手术病人出血的相关性研究[D].杭州：浙江大学，2012.

[21]Faraoni D，Goobie SM.The efficacy of antifibrinolytic drugs in children undergoing noncardiac surgery:a systematic review of the literature[J].Anesth Analg，2014，118（3）：628-636.

[22]Manji RA，Grocott HP，LeakeJ，et al.Seizures following cardiac surgery:the impact of tranexamic acid and other risk factors[J].Can J Anaesth，2012，59（1）：6-13.

[23]Kalavrouziotis D，Voisine P，MohammadiS，et al.High-dose tranexamic acid is an independent predictor of early seizure after cardiopulmonary bypass[J].Ann Thorac Surg，2012，93（1）：148-154.

[24]MartinK，Knorr J，Breuer T，et al.Seizures after open heart surgery: comparison of ε-aminocaproic acid and tranexamic acid[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2011，25（1）：20-25.

[25]Fox MA.Tranexamic acid:how much is enough? [J].Anesth Analg，2010， 111（2）：580-581；author reply 581.

[26]Du Y，Xu J，Wang G，et parison of two tranexamic acid dose regimens in patients undergoing cardiac valve surgery[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2014.[Epub ahead of print]

[27]Grassin-Delyle S，TremeyB，Abe E，et al.Population pharmacokinetics of tranexamic acid in adults undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass[J].Br J Anaesth，2013，111（6）：916-924.

[28]吴安石，邓硕曾.止血芳酸对体外循环心脏手术中血小板膜糖蛋白受体GP1b的保护作用[J].中华麻醉学杂志，1999，19（2）：25-27.

[29]李军，王启松，路少林.体外循环中止血芳酸对血小板的保护作用[J].中华胸心血管外科杂志，2001，17（1）：31-32.

[30]Ferreira J，DeLosSantos D.The clinical use of prothrombin complex concentrate[J].J Emerg Med，2013，44（6）：1201-1210.

[31]焦丽华， 代旭兰， 刘文芳.凝血酶原复合物的制备及其临床应用进展[J]. 中国输血杂志，2008，21（9）：737-741.

[32]Kalina U，Bickhard H，Schulte H.Biochemical comparison of seven commercially available prothrombin complex concentrates[J].Int J Clin Pract，2008，62（10）：1614-1622.

[33]Mannucci PM.Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disorders:the first twenty years[J].Haemophilia，2000，6 （Suppl 1）：60-67.

[34]Kaufmann JE，Vischer UM.Cellular mechanisms of the hemostatic effects of desmopressin (DDAVP)[J].J Thromb Haemost，2003，1（4）： 682-689.

[35]Wademan BH，Galvin SD.Desmopressin for reducing postoperative blood loss and transfusion requirements following cardiac surgery in adults[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg，2014，18（3）：360-370.

（收稿日期：2014-03-07本文编辑：许俊琴）