时间：2022-10-08 12:22:22
小儿慢性腹泻病(CDD)的治疗已成为当前儿科消化专业的重点研究课题之一。目前国内将病程＞2周的腹泻称为迁延性腹泻(PD)，病程＞2个月称为CDD，而国外将病程＞2周者即称为CDD。本文仅就CDD并乳糖不耐受(LI)的治疗对策进行重点讨论。
CDD(或PD)的发病机制
肠黏膜损害 ①对CDD患儿空肠黏膜活检标本电镜下观察到小肠黏膜超微结构异常，如绒毛萎缩、坏死，上皮细胞胞质溢出，细胞脱落，吸收上皮细胞表面微绒毛损害及糖萼丢失，导致肠细胞吸收面积减少；②双糖(尤其是乳糖)吸收障碍和动物蛋白过敏；③肠黏膜屏障功能不全，同时带有抗原性的完整蛋白质被吸收，触发免疫机制，损伤黏膜；④肠内细菌过度繁殖，胆酸被分解，影响脂肪吸收，细菌还可将胆酸转变为二羟胆酸，亦可将未被吸收的脂肪转化为羟脂肪酸，二者进入结肠，促使结肠分泌亢进而加重腹泻。
免疫损伤 CDD患儿免疫功能低下，其粪便分泌型IgA(sIgA)明显降低，同时血CD4降低，CD8增高，CD4/CD8比值降低。以上均说明CDD患儿体液及细胞免疫功能低下。
肠黏膜修复延迟 正常发育成熟的肠细胞(EC)具有良好的消化吸收功能，每3～5天更新1次，以保证EC的吸收功能。CDD时EC更新缓慢，特别是位于肠绒毛隐窝部的隐窝细胞移行至肠绒毛顶端补充EC的速度减慢，致使肠黏膜修复延迟达数周或数月。
乳糖酶活性降低 CDD患儿十二指肠及空肠黏膜乳糖酶活性测定结果表明，黏膜组织学结构正常者每克蛋白质乳糖酶活力为22.6±2.1 U，组织学结构轻度和明显异常者乳糖酶活力分别为12.9±2.2 U及6.9±1.9 U。
LI的机制
乳糖在小肠内由乳糖酶-根皮苷水解酶(LPH)将其水解为葡萄糖与半乳糖(单糖)后被吸收。如缺乏LPH则未被分解的乳糖滞留于肠腔内，由于其渗透作用导致水、Na+及Cl-向肠腔内转运，肠内液体增多促进肠蠕动引起水样泻。未被消化吸收的乳糖在回肠和结肠内被细菌分解，产生乳酸、乙酸及氧气(H2)，以上有机酸使肠内渗透压增高，加重腹泻。临床表现为腹泻、腹痛、腹鸣及腹胀，称之为LI。有学者在对＜17岁儿童小肠黏膜活检标本中测定乳糖酶活性为36.7(13.4～100.4) U，2～l7岁则为23.2(3.9～108.1) U，表明随年龄增长酶活性降低。肠长度为5～6 m，其黏膜有许多环形皱襞，其表面有大量似指状突起的绒毛，使小肠吸收面积增大30倍。绒毛表面覆盖一层柱状上皮，其顶端的细胞膜尚有许多细小的指状突起称微绒毛，每个上皮细胞有1 000～3 000个微绒毛，吸收面积增加＞600倍。紧密排列的微绒毛及覆盖在微绒毛上0.1～0.5 μm黏多糖组成黏膜的刷状缘，其上含有许多双糖酶(乳糖酶最重要)、肽酶、脂肪水解酶等。以上结构具有特殊消化吸收功能。CHO吸收部位在近端和中段小肠。乳糖酶于肠绒毛刷毛缘，位置表浅，任何原因所致肠黏膜结构破坏均可导致黏膜水解酶及载体蛋白减少，故乳糖酶对弥漫性肠黏膜病变最敏感，极易引起乳糖吸收障碍。哺乳动物断奶后一生中极少可能再大量摄入乳糖，成年后肠道乳糖酶即失去存在的意义，故多数哺乳动物乳糖酶活性随年龄增长而下降。发生于断奶后乳糖酶下降称为迟发性乳糖酶缺乏。
有研究表明，出生1个月的健康婴儿即使接受典型的喂养方式也出现乳糖吸收不完全，原因为乳糖酶基因关闭。而在某些成年人，乳糖酶却持续保持高度活性，因常染色体显性突变，阻止了生长过程中乳糖酶表达的退化。
国内外学者经多年研究已成功在自产乳糖酶的微生物中研制了一系列“商品乳糖酶”，应用于临床能有效改善乳糖吸收不良(LM)症状。乳糖酶能改善LM、LI，但实际应用中尚存在很多问题需解决：①加入乳糖酶后在最适条件下预先水解奶中乳糖可使奶甜度增加3～4倍，某些患儿依从性差；②作用时间长达24小时，影响实际应用；③片剂乳糖酶在胃肠道内可被降解；④胃肠道温度、pH可影响酶活性。
LI的临床研究
LI的临床表现患者可发生腹泻、腹胀、腹痛、腹鸣及排气增多。此外是否产生症状尚取决于小肠黏膜乳糖酶活性、乳糖在小肠内被消化吸收程度、胃排空时间(GET)、口-盲转运时间(OCTT)及结肠因素。①GET加快可导致单位时间内进入小肠的乳糖量增多，加重小肠负荷，产生症状；②OCTT延长(速度减慢)可增加乳糖在小肠内与乳糖酶接触时间，发挥有限的乳糖酶的消化作用；③结肠菌群对乳糖的代谢水平，影响结肠产H2量，与LI症状(尤其是腹胀、腹痛、腹鸣等)有关，某些作用于乳糖而不产H2的细菌(如双歧杆菌)可用来辅助治疗LI。
LI的诊断 ①病史：多数患儿均有胃肠道不耐受症状(已如上述)，但症状描述可因患儿月龄小或母亲观察是否细致而差别较大，特别是有关腹胀、腹痛及腹鸣的叙述不能详尽，绝大多数家长关注焦点在腹泻方面，以大便性状改变及次数增多为主。②新鲜粪便pH检测＜5.5(正常为7～8)，表明未吸收的乳糖在肠内细菌发酵后产生酸所致。此为简便的间接诊断试验。③粪便还原糖测定。④小肠黏膜活检测定乳糖酶活性：该法最直接、最可靠证明乳糖酶活性，并可区分原发性或继发性，但操作难度大，临床使用受很大限制。⑤呼气氢试验(BHT)：为非侵入性试验，应用广泛，结肠细菌发酵乳糖产生H2弥散入肺取呼气末样本每30分钟1次，共测2～3小时，H2值＞2×10-6即提示乳糖酶缺乏，婴幼儿患者气体标本采集为技术关键。⑥13C/2H葡萄糖试验：口服13C/2H乳糖2.5 g及2H葡萄糖0.5 g，45～75分钟测13C/2H葡萄糖的血清质量浓度比，乳糖酶活性缺乏者比值为0.26±0.09(正常值0.46)。⑦口服乳糖(1.0 g/kg)，于30、60、90及120分钟后采血测血糖，血糖最高值＜200 mg/L(1.1 mmol/L)即为异常，提示有LM或LI，但采血标本频繁，不适于婴幼儿。
LI的治疗 原本健康儿童在罹患感染性腹泻病后极易发生继发性乳糖不耐受。
膳食剔除疗法 乳糖富含于母乳或牛乳中，以乳类为主要营养品的婴幼儿在患病期间应完全避免富含乳糖的食品。我院儿科近10年内应用无乳糖奶粉治疗SLI已逾百例，疗效颇佳，多数患儿于喂以无乳糖奶粉后1～2天大便性状及次数正常。但疗程不宜＞2周，否则热量偏低且影响钙质等吸收。
酸奶 其中所含乳糖已预先被部分(75%)水解成单糖(半乳糖+葡萄糖)，因此较等量牛奶有更好的耐受性，但乳儿对酸奶的依从性并不理想，限制其在临床中的应用。
乳糖酶制品 商品性乳糖酶在国外已普及，加入牛奶中可使70%～80%乳糖水解，但价值昂贵，目前国内尚无应用报道。
基因治疗 基因表达高效、稳定的基因“片剂”，系口服腺病毒相关载体能使上皮及固有层细胞中β半乳糖苷酶转基因持续表达治疗LI，有应用前景，但仍有若干问题需解决。
双歧杆菌制剂 该菌作用于乳糖后不产生H2，减轻腹胀、腹鸣可作为辅助治疗。
据《实用儿科临床杂志》2006年10月