卵巢癌化疗新进展

上皮性卵巢癌(简称卵巢癌)是死亡率较高的肿瘤，卵巢癌对化疗敏感，以铂类为基础的化疗对近80％的卵巢癌患者有明显的临床疗效，但其中50％―80％在初治1―2年后复发。加之卵巢癌早期诊断率很低，60％―70％患者确诊时已属晚期。因此，如何进一步提高化疗的疗效、延长晚期和复发患者生存期是卵巢癌综合治疗中的一个重要问题。本文就卵巢癌一线、二线化疗新进展作以下综述。

一线化疗新方案的探索

随着20世纪90年代新化疗药物如紫杉类(紫杉醇、多西紫杉醇)的出现，卵巢癌一线化疗方案也上升到一个新的台阶。对于理想或不理想减瘤术后患者，紫杉醇联合顺铂化疗在总体生存时间(OS)、无进展生存时间(PFS)及缓解率(RR)方面，优于环磷酰胺联合顺铂化疗。这一结果被广为接受，成为常规一线治疗方法。卡铂是第二代铂类抗癌药，与顺铂的疗效相当，非血液性毒性小，两项随机对照临床研究表明，紫杉醇联合卡铂(TC)与紫杉醇联合顺铂(PT)疗效相似，TC方案与PT方案在OS、PFS方面无显著差异。TC方案常见血液性毒性，非血液性毒性如神经毒性低于或相当PT方案。多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，单药治疗卵巢癌有效率为20％―40％。大样本随机Ⅲ期临床研究比较多西紫杉醇＋卡铂(DC)与紫杉醇＋卡铂(TC)在PFS、2年总生存率方面差异无统计学意义，DC组血液毒性更常见，而TC组神经毒性显著，DC方案可以作为新诊断卵巢癌的一线化疗选择。因此，紫杉类联合铂类成为卵巢癌患者一线化疗标准方案，标准方案一般进行六个周期，Dizon等发现进行八个周期并不能改善PFS或OS。晚期患者一线化疗的远期存活率令人失望，为进一步探讨低毒、高效的理想方案，在标准方案中加入一种与铂类、紫杉类无交叉耐药的抗肿瘤药物组成新一代化疗方案，或采取标准方案与其他方案序贯应用，是目前临床研究一线化疗的主要思路之一。表柔比星＋紫杉醇＋卡铂方案：Kristensen等将887例Ⅱb－Iv期卵巢癌患者随机分成两组，一组445例接受表柔比星75mg/m2＋紫杉醇175mg/m2＋卡铂AUC=5(ETC)，另一组442例接受紫杉醇175mg/m2＋卡铂AUC=5(TC)，均进行6个21天为一个周期的化疗，结果完全缓解(CR)分别为65％、55％，部分缓解(PR)分别为18％、25％；ETC组对骨髓抑制、非血液毒性高于TC组，作者没有对中位总生存期(OS)进行评价。

紫杉醇＋卡铂＋口服依托泊甙：48例Ⅲ/IV期卵巢癌患者给予紫杉醇200mg/m2(d1)＋卡铂AUC=6(d1)＋口服依托泊甙50mg/m2与100mg/m2交替(d1－10)，21天为一个治疗周期，进行6个治疗周期，36例进行评价，CR42％，PR27％。根据术后残留病灶分为16例理想手术者(≤1cm)与36例亚理想手术者(＞1cm)，临床RR为63％、33％，随访64个月，5年无进展生存率为57％、13％。Ⅲ、IV度中性粒细胞减少为50％、23％，Ⅲ、IV度血小板减少为40％、2％。紫杉醇＋顺铂＋双氟胞苷：46例Ⅲ/IV期卵巢癌患者术后给予紫杉醇80mg/m2(d1、8)＋顺铂60mg/m2(d1)＋双氟胞苷1000mg/m2(d1、8)，21天为1个治疗周期，进行6个周期，RR为64.4％(CR22例、PR7例)，PFS12.3个月，OS26个月。最常见Ⅲ/IV度血液学毒性是中性粒细胞减少(74％)，Ⅲ度非血液学毒性是脱发(43.5％)，lV度非血液学毒性是恶心、呕吐(2.2％)、便秘(2.2％)、尿毒症(2.2％)。

紫杉醇＋卡铂(CP)与脂质体阿霉素＋卡铂(LD/C)序贯疗法：41例Ⅲ～lV期患者接受此疗法，先紫杉醇175mg/m2＋卡铂AUC=6，接着脂质体阿霉素40mg/m2＋卡铂=6，两次化疗都以21天为一个治疗周期，每次进行4个周期。CP方案RR为78％(CR20例，PR12例)，LD/C方案RR为66％(CR18例，PR9例)，PFS20个月，2年生存率67％。毒副反应程度与标准方案相当，此方案是可行有效的。

奥沙利铂＋双氟胞苷(OG)与紫杉醇＋卡铂(CP)序贯疗法：20例患者(16例Ⅲ期，4例IV期)接受此疗法，先双氟胞苷1250mg/m2(d1、8)＋奥沙利铂130mg/m2(d8)，接着紫杉醇175mg/m2(d1)＋卡铂AUC=6(d1)，两次化疗都以21天为一个治疗周期，每次进行4个周期。OG方案RR为80％(CR4例，PRl2例)，OG＋CP方案RR为85％(CR13例，PR4例)，PFS12.3个月，OS31.5个月。OG方案5例(15％)出现Ⅱ/Ⅲ级外周神经毒性，OG＋CP方案增加到13例(72％)，明显高于标准方案。因此，不推荐进行Ⅲ期临床研究。

双氟胞苷＋卡铂(GP)与紫杉醇＋卡铂(CP)序贯疗法：56例Ⅲ－lV期患者接受此疗法，先双氟胞苷1000mg/m2(d1、8)＋卡铂AUC=5(44例)或卡铂AUC=6(12例)，接着紫杉醇175mg/m2(d1)＋卡铂AUC=5(d1)，两次化疗都以21天为一个治疗周期，进行4个周期。GP方案RR为83％(CR6例，PRl9例)，整个方案RR为92％(CR7例，PRl 5例)，PFSl2.8个月。主要毒副反应是血液学毒性，表现为中性粒细胞减少，予以G－CSF支持治疗。此方案是可行的，毒副反应是可控的。

二线联合化疗新方案的探索

对铂类药物的敏感性是影响二线化疗效果最主要的因素。在临床上，是否对铂类化疗敏感，主要根据从初次铂类化疗结束到复发的时间，或者由无铂类治疗间隔期决定。根据无铂类治疗间隔期将复发卵巢癌分为4种：铂类敏感型、铂类耐受型、延续型、难治型。多数研究者把第一种列为敏感型，后3种列为耐药型。

2.1铂类取敏感型患者的二线化疗

低剂量紫杉醇＋卡铂：25例铂类敏感患者给予紫杉醇60mg/m2＋卡铂AUC=2(d1、8、15)，28天为一个治疗周期，根据CA125评价标准，7例评价患者RR83.3％(CR3例，PR3例)，根据WHO评价标准，18例可测量病灶患者RR65.5％(CR9例，PR7例)，32％Ⅲ或lV度中性粒细胞减少。

双氟胞苷＋卡铂AUC=5:43例铂类敏感患者(PFSl3.6个月)给予双氟胞苷1000mg/m2(d1、8)＋卡铂AUC=5(d1)，21天

为1个治疗周期，平均6个周期，37例进行评价，CR27％，PRl3.5％，OS24.5月，PFS10月，44％Ⅲ或IV度血小板减少，50％Ⅲ或lV度中性粒细胞减少。

双氟胞苷＋卡铂AUC=4:40例铂类敏感患者(PFSl3.6个月)，给予双氟胞苷1000mg/m2(d1、8)＋卡铂AUC=4(d1)，21天为1个治疗周期，平均6个周期，CR15％，PR47.5％，SD30％，42.5％Ⅲ度中性粒细胞减少，35％lV度中性粒细胞减少。替拉扎明＋顺铂：60例铂类敏感患者复发后给予替拉扎明390mg/m2＋顺铂60mg/m2，21天为1个治疗周期，直至患者病情进展或不能耐受毒副反应才终止治疗。CR9％，PR44％，PFS10.9个月，OS261.4个月。没有发生严重血液学毒性，44％出现Ⅲ/lV度恶心、呕吐。

2.2铂类耐药型患者的二线化疗

紫杉醇＋双氟胞苷：35例铂类耐药卵巢癌患者给予紫杉醇80mg/m2＋双氟胞苷1000mg/m2(d1、8、15)，28天为一个治疗周期，平均五个周期，CR6％，PR34％，SD37％，20％IV度中性粒细胞减少，未见中性粒细胞减少所致发热。

脂质体阿霉素＋双氟胞苷：Ⅲ例复发患者(一线至少行1个周期铂类＋紫杉醇联合化疗)给予脂质体阿霉素30mg/m2_d1)＋双氟胞苷1000mg/m2(d1、8)，21天1个治疗周期，平均5个周期；106例进行评价，CR8.5％，PR25.5％，SD34％，PFS28周，OS60周，铂类敏感者PFS、OS(35周、92周)明显优于铂类耐药者(28周、50周)，差异有统计学意义。Petru等也报道了此方案治疗耐药患者的疗效，双氟胞苷的剂量为650mg/m2，28天1个治疗周期，平均4个周期，CR20％，PRl3％，PFS3.8月，OS15.8个月。

双氟胞苷＋奥沙利铂：20例对铂类与紫杉醇耐药或难治卵巢癌给予双氟胞苷1000mg/m2(d1、8)＋奥沙利铂130mg/m2(d2)，21天1个治疗周期，平均5个周期，19例进行评价，16例耐药者中CR4例，PRl例，SD1例，3例难治者中SD1例，RR为26％，OS15.5个月。主要毒副作用为骨髓抑制，Ⅲ、IV度中性粒细胞减少分别为30％、10％0，Ⅲ、IV度血小板减少分别为40％、30％o

多西紫杉醇＋长春瑞宾：46例对铂类耐药卵巢癌复发患者接受多西紫杉醇70mg/m2(d8)＋长春瑞宾25mg/m2(d1、8)，第12―16天预防使用G－CSF，21天1个治疗周期，平均4个周期，41例进行评价，CR7.3％，PRl9.5％，SD27％，PFSl3个月，OS9.3个月。Ⅲ、IV度中性粒细胞减少分别为11％、24％，20％1V度中性粒细胞减少所致发热，4％IV度贫血。

脂质体阿霉素＋长春瑞宾：30例予铂类与紫杉醇一线化疗后复发卵巢癌患者接受脂质体阿霉素30mg/m2(d1)，＋长春瑞宾30rag/m2(d1)，21天1个治疗周期，进行6个周期，CR3.4％．PR33.3％，SD10％，OS9.0个月。Ⅲ、IV度中性粒细胞减少为2例、2例，10、IV度手足综合征为1例、1例。由于此方案有效、毒性低可作为二线化疗选择方案。

贝伐单抗＋紫杉类：10例铂类难治患者复发后给予贝伐单抗1 Omg/m2(2周1次)＋紫杉醇或多西紫杉醇(d1、8、15、22)，28天为1个治疗周期。《肿瘤基础与临床》2006年12月第1g卷第6期给予治疗后CA－125降低，进行平均3个周期后其中5例CA－125升高，3例恢复正常，1例继续改善。患者所有症状如疼痛、恶心、腹水迅速缓解，未出现Ⅲ、IV度毒副反应。

结束语

卵巢癌对化疗敏感，在卵巢癌综合治疗中化疗起着重要作用。在一线化疗标准方案上加入一种新化疗药物，疗效有所增加但毒副反应更明显，故选择三药联合时要慎重。根据无铂类治疗间隔期，正确选择二线化疗方案可以延长患者的生存期，改善生活质量，特别是分子靶向药物的应用将会使患者更加受益。