肾病综合征脂质代谢及治疗进展

高脂血症是肾病综合征(NS)的主要临床表现之一，自1982年英国学者Moorhead提出“脂质肾毒性”学说以来［1］，越来越多的动物及临床研究证实：许多原发或继发肾脏疾病都存在不同类型及程度的脂代谢紊乱，其中以NS最为突出。

1NS脂质代谢异常的特点

NS时脂质代谢异常的特点为血浆中几乎各种脂蛋白成分增加，血浆总胆固醇(TC)明显升高，其中以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高为主［2，3］，三酰甘油(TG)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)升高。在疾病过程中各脂质成分增加出现在不同时期，其中以TC升高出现最早，其次为磷脂及TG。NS时也常有载脂蛋白(Apo)的异常，特征性改变为：LDL-C的主要结构蛋白ApoB明显升高，ApoC和ApoE轻度升高，ApoC-Ⅱ虽在尿中丢失但血浓度升高，ApoC-Ⅲ/ApoC-Ⅱ升高；HDL的主要结构蛋白ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ正常或降低，ApoA-Ⅰ/ApoC-Ⅲ降低，ApoA-Ⅰ/ApoB降低，另外还有ApoC-Ⅲ和ApoE从HDL向LDL再分布［4，5］。

2NS脂质代谢异常的机制

NS脂质代谢异常引起或加重的机制尚不明确，可能与如下因素有关：①肝脏合成脂质及载脂蛋白增加；②脂质调节酶活性改变；③低密度脂蛋白受体(LDL-R)数目减少或活性降低并缺乏配位受体的相互作用，从而使LDL代谢减少；④LPL、LCAT和HDL-C从尿中丢失或脂质调节酶辅助因子从尿中丢失。以上诸因素共同作用，导致血循环中LDL、VLDL升高，HDL成熟率下降，使TG、TC代谢障碍而致高脂血症。

3脂质诱导肾损伤机制

目前认为高脂血症导致肾损伤的机制与脂质引起动脉粥样硬化的作用相同。高脂导致肾损伤的机制及因素是多方面的，可能的因素包括：①脂质在肾脏沉积；②LDL氧化；③单核细胞浸润；④内皮细胞损伤；⑤脂类介质的作用；⑥增加基质的合成［5］。

近年研究认为炎性反应是脂质异常造成肾损伤的又一关键因素，另外炎性反应因子还可诱导MC表达清道夫受体LOX-1，摄取毒性更大的OX-LDL。另有学者证实：LDL与其他影响系膜扩张的细胞因子如TNF-α有协同作用，其机制是细胞因子刺激MC表面LDL-R表达增加，而系膜区沉积的LDL和OX-LDL又进一步刺激细胞因子的mRNA在MC的表达。如此，脂质异常对肾损伤的作用可被全身或局部的炎性反应所放大。

4NS脂代谢的治疗

目前临床用于调节NS脂代谢的药物主要如下：

4.1他汀类他汀类属3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoARI)，是国际上公认的使用最广泛的降脂药物，该类药为抑制TC合成的限速酶，主要是通过与HMG-CoA还原酶的竞争性抑制作用，抑制内源性TC的形成，刺激LDL-R产生，加强血液中循环的LDL的清除，促进LDL分解而降低LDL。此外，他汀类药物亦能降低TG并使HDL轻度升高，降低蛋白尿并延缓肾功能不全的进展［6］。HMG-CoARI肾脏保护作用除与降脂相关外，更重要的是非依赖降脂的肾保护作用：①抗氧化；②抗炎；③抑制细胞增殖；④免疫抑制；⑤抑制细胞外基质(ECM)积聚。

4.2血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI类)近年来降低血脂、对肾功能的改善作用日益受到重视，此方面的主要作用包括：①降低血浆中TC、TG水平，使脂质肾损伤危险性随之降低；②升高血浆HDL-C，而且其主要载脂蛋白ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ同时升高，可以加速清除周围组织中的TC；③抑制氧自由基的形成，从而减少LDL的过氧化；④改变肾血流动力学，减轻蛋白尿，阻止肾小球进行性损伤；⑤减少LDL对动脉内膜的浸润，保护动脉管壁；⑥增加内皮细胞的内肽积累，诱导内皮细胞释放一氧化氮及前列环素，细胞内cGMP水平升高，阻止血管紧张素Ⅱ合成等而起内皮保护作用［4］。因此ACEI类药物在肾脏疾病所致高脂血症中有较为广阔的前景。

4.3纤维酸类药物本类药物中常用药物为贝特类(Fibrates)，Fibrates是广泛应用于脂调节的药物，可以显著降低TG，中度降低LDL-C，中度升高HDL-C。其调节作用部分是通过改变控制脂蛋白代谢的蛋白编码基因的转录而进行的。Fibrates诱导人类ApoA-Ⅰ基因表达，增加其合成，进而提高HDL-C［7］。

4.4抗氧化剂苯丁酚、维生素E是抗氧化剂，可增加LDL 从循环中清除，并抑制其氧化，降低血中LDL脂质过氧化颗粒和OX-LDL浓度。在肾病患者中应用不仅可降低LDL，而且可降低TC、TG。

4.5胆酸螯合剂包括消胆安和胆汁酸多价螯合剂Colestipol,此类药物为不吸收的树脂，可促使TC转化为胆酸，减少肝脏TC合成，上调LDL-R水平，使血浆LDL经受体途径降解。

4.6烟酸类药物临床最常用的是niaspan,其可抑制肝细胞对HDL- ApoA-Ⅰ的清除，不影响结合于HDL上的TC的清除，从而可提高HDL、ApoA-Ⅰ血浓度，降低TC［8，9］。

4.7选择性LDL体外分离法近年来有多篇报道表明，应用选择性LDL体外分离法可以尽快改善高脂血症，提高血浆白蛋白、HDL浓度，提高肌酐清除率，降低TC、TG及LDL浓度，减少尿蛋白排泄，增加身体组织的血液灌注。早期应用LDL体外分离可将TC限制在正常范围内，使病情迅速、长期缓解。

降脂药具有针对性强、降脂效果显著等优点，但其长期应用可能会出现一定的不良反应。因此临床中要综合患者病情，酌情应用，以达到最佳的治疗效果，避免不良反应的发生。

随着脂质肾毒性的研究进展，对NS脂代谢紊乱和脂质肾损伤的机理有了进一步的认识,并取得了一定进展。但临床与实验研究多限于疗效研究，在阐述机理方面仍有一定缺陷，因此在今后的研究中应基础与临床并重，为降脂药物在NS中的广泛应用提供切实的理论依据。

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