重组人胰岛素治疗对肝硬化并发肝源性糖尿病的双重效应

肝硬化是临床常见的一种消化道慢性疾病， 失代偿期表现为肝功能损害， 黄疸、低蛋白血症、腹水、消化道出血、肝性脑病等， 还常并发糖耐量异常。重组人胰岛素是治疗糖尿病的经典药物。通过观察发现重组人胰岛素治疗肝硬化并发肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes HD）， 可以起到保护肝功能和控制血糖的双重效应， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 收集本院2009年～2013年收治的肝硬化患者298例， 并发肝源性糖尿病39例， 占13.1%。病例均符合姜丽萍等[1]肝源性糖尿病的诊断标准。其中乙肝后肝硬化21例， 酒精性肝硬化17例， 自身免疫性肝硬化1例；男性23例， 女性16例， 年龄39～66岁；肝硬化病程5～10年， 糖尿病病程0.5～4年；合并上消化道出血17例， 肝性脑病8例， 酮症酸中毒2例， 难治性腹水11例， 按Child-Pugh 分级B级2例， C级37例。

1. 2 观察指标 全部患者在治疗前检验空腹血糖（GLU）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（AKP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、凝血酶原时间（PT）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）等指标；使用丹麦诺和诺德公司生产的诺和灵R注射剂三餐前15～30 min、诺和灵N注射剂睡前皮下注射， 根据末梢快速血糖值随时调整剂量，以血糖空腹

1. 3 统计学方法 采用SPSS Statistics 17.0软件包进行统计学处理， 数据变量用均数±标准差（ x-±s）表示；治疗前后各项指标比较采用配对样本t检验， 以P

2 结果

空腹血糖、糖化血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、白蛋白、凝血酶原时间治疗前后差异有统计学意义（P

3 讨论

肝硬化并发肝源性糖尿病（HD）是临床常见一种的继发性糖尿病， 有研究表明其发病率在30%， 甚至空腹血糖正常的患者OGTT后发现90%合并HD或糖耐量异常[2]。本组研究发病率为13.1%， 与报道有所差异， 综合考虑HD容易漏诊的原因首先是糖尿病的症状很轻甚至缺如；其次肝硬化失代偿表现较重， 忽视或混淆了例如口干、乏力、多尿的症状；最重要的是肝源性糖尿病是肝功能衰竭的一个指标[3]， 在早期肝硬化阶段， HD是隐匿的亚临床状态，随着肝脏疾病的发展， 逐渐出现糖尿病临床表现。研究表明[4]肝源性糖尿病与Child-Pugh评分高低、静脉曲张出血和肝静脉压力梯度显著相关。本组Child-Pugh 分级C级以上达到94.9%， 直接验证了上述后两点。

在本组研究中使用重组人胰岛素治疗HD， 一方面各项肝脏功能指标改善， 如血清肝脏生化酶和胆红素下降或恢复正常， 白蛋白回升， 凝血酶原时间恢复正常。另一方面， 血糖良好控制， 患者营养状态改善， 血浆白蛋白显著回升， 血脂水平正常范围内有所升高。双重疗效与HD的发病原理密不可分。胰岛素抵抗， 是肝源性糖尿病的一个病理生理学特点[5]， 肝源性胰岛素抵抗/糖尿病的重要原因包括肝实质细胞损伤， 门脉系统分流， 肝炎病毒等。综合原因导致的肝细胞功能丧失使肝糖原合成减少， 肝脏灭活胰岛素及胰岛素拮抗物质功能受损， 继而产生以高血糖和高胰岛素血症为特征的胰岛素抵抗；同时胰岛β细胞相对分泌不足， 以及代谢紊乱、毒性产物的直接损害， 导致β细胞功能衰竭， 出现显性糖尿病。

肝源型糖尿病的治疗目的就是改善和保护肝功能， 降低高血糖， 缓解症状， 延缓急、慢性并发症的发生和发展， 降低死亡率， 提高患者的生活质量。增加胰岛素敏感性， 控制血糖、降低高胰岛素血症是去除肝硬化恶性循环的重要环节， 应用重组人胰岛素治疗， 使用外源性胰岛素有效的降低了内源性胰岛素分泌， 胰岛素抵抗改善， 肝细胞营养代谢的障碍得到缓解。Gundling F亦指出[6]使用短效胰岛素或胰岛素类似物治疗良好的治疗不仅可以避免经典糖尿病的远期并发症， 还可以改善肝硬化并发症， 例如消化道出血、肝性脑病和肝癌等。

综上所述， 在本组研究达到的双重疗效， 特别是改善了低蛋白血症， 明显的降低了补充外源性白蛋白的不安全性及高昂费用。而且在治疗过程中未发现肿瘤标记物水平有统计学差异， 不考虑促癌风险。说明重组人胰岛素对肝硬化合并肝源性糖尿病的治疗是可靠有效的， 值得广泛应用。

参考文献

[1] 姜丽萍，赵金满.肝源性糖尿病的诊断与治疗.世界华人消化杂志， 2007， 15（6）：617-621.

[2] García-Compeán D， Jáquez-Quintana JO， González-González JA， et al. Diabetes in liver cirrhosis. Gastroenterol Hepatol， 2013， 36（7）： 473-482.

[3] Kawaguchi T， Taniguchi E， Itou M， et al. Insulin resistance and chronic liver disease. World J Hepatol， 2011，3（5）：99-107.

[4] Jeon HK， Kim MY， Baik SK， et al.Hepatogenous diabetes in cirrhosis is related to portal pressure and variceal Hemorrhage. Dig Dis Sci， 2013，58（11）：3335-3341.

[5] García-Compean D， Jaquez-Quintana JO， Maldonado-Garza H. Hepatogenous diabetes. Current views of an ancient problem.Ann Hepatol， 2009，8（1）：13-20.

[6] Gundling F， Schumm-Draeger PM， Schepp W. Hepatogenous diabetes diagnostics and treatment. Z Gastroenterol， 2009， 47（5）： 436-445.