2-甲氧亚胺基-2-[2-(2-甲基苯氧甲基)苯基]乙腈合成研究

19世纪80年代捷克科学家Vladimir Musilek在朽木的蘑菇中发现了一种天然杀菌剂：Strobi- lurin tenacellus，后称之为Strobilurin A。1996 年，巴斯夫公司模拟Strobilurin A化学结构成功 开发Strobilurin类杀菌剂Kresoxim·methyl即醚菌酯并投放市场，为杀菌剂市场中重要品种。 该杀菌剂属于甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，具有广 谱、高效、对环境高度安全的特性，对半知菌类、担子菌纲、子囊菌纲和卵菌纲等致病真菌有杀灭作用，适用于禾谷类作物、水稻、马铃薯、苹果、梨、南瓜、葡萄等作物的病害防护，其作用机制为抑制真菌线粒体的呼吸作用。醚菌酯合成路线有多种， 根据起始原料不同可分为邻溴甲苯法、邻甲基苯甲醛法、苯酞法。另外还有使用 Pd(Pph，)，为催化剂的催化偶联法合成醚菌酯。其中以苯酞为起始原料的合成方法具有路线短、收率高、反应条件温和的优势。苯酞为原料合成醚菌酯工艺中，2-甲氧亚胺基-2-[2-(2-甲基苯氧甲基)苯基]乙腈为合成醚菌酯的中间体， 经醇解、转位反应即得醚菌酯。本文对合成2-甲 氧亚胺基-2-[2-(2-甲基苯氧甲基)苯基]乙腈合成工艺进行研究，其合成路线如下所示。1 实验部分1．1 主要仪器与试剂 MercuryPlus400核磁共振谱仪(美国Plus公司)；370型红外光谱仪(Nicolet公司)。

苯酞、邻甲基苯酚、甲氧基胺盐酸盐(化学纯，天津江天统一科技有限公司)。1．2 合成方法1.2.1 2-甲基苯氧甲基)苯甲酸的合成

250 mL四口瓶中加入60 mL甲醇和4．6 g钠，室温搅拌至金属钠消失，加入23．75 g邻甲基苯酚并通氮气；加热脱除甲醇，加入40 mL甲苯，再加入26．8 g苯酞，升温至190℃，控制反应时间3 h。降温100℃以下，搅拌下加20％NaOH水溶液至pH 9，反应液分层，取水相加浓盐酸酸化至强酸性，抽滤，水洗，90cC烘干得45．2g灰白色粉末，m．p．148—153 t(文献值：154cC)，收率93．4％。IR(KBr)，ν，cm-1：3 032(Ar—H)；3 500(—COOH)；1 692(—C＝O)；1 602，1 576，1 498(Ar中C＝C)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，6：2．37(s，3H，—CH，)；5，56(s，2H，—CH2—0—)；6．88，8．20(m，8H，Ar)。1．2．2 2-(2-甲基苯氧甲基)苯甲酰氯的合成

250 mL四口瓶中，加入15 g 2-(2-甲基苯氧甲基)苯甲酸、60 mL甲苯、10 mL亚硫酰氯和1．0 mL DMF，搅拌下加热至回流，当没有HCI气体放出为反应终点。蒸馏除去未反应的亚硫酰氯后，降温，减压蒸除甲苯，有白色针状晶体析出。当剩余约15 mL甲苯时，停止蒸馏，冰水冷却结晶，抽滤、90℃真空干燥得14．5 g白色晶体，收率90％，m．p．50~52℃(文献值：48~51℃)。IR (KBr)，ν，cm-1：2 921(Ar—H)；1 732(—C＝O)¨599，1 576，1 495(Ar中C=C)。1．2．3 2-(2-甲基苯氧甲基)苯甲酰氰的合成 250 mL四口瓶中加入3．38 g氰化钠、20 mL水，完全溶解后，加入2．0 g硫酸钠、0．2 g四丁基溴化铵和70 mL甲苯。室温下，慢慢滴加由0．32 g 98％硫酸配制的20 mL水溶液，20 min滴完。然后在搅拌下滴加15 g 2-(2-甲基苯氧甲基)苯甲酰氯的20 mL甲苯溶液，30 min滴完。升温至32cC反应3h。静置分层，有机相经碱洗、水洗至中性后，减压蒸除甲苯，得13．25 g灰白色粉末，m．p·99~101℃(文献值74℃)，收率91．7％。IR(KBr)，ν，cm-1：3 025，2 992(Ar—H)；2 220(—CN);710(—C＝O);602，1 574，1 498(Ar中C＝C)。1HNMR(400 MHz，CDCl3)，6：2．365(s，3H，—CH，)；5．447(s，2H，—CH2—O—)；6．878—8．389(m，8H，Ar—H)。1．2．4 2-甲氧亚胺基-2-[2-(2-甲基苯氧甲基)苯基]乙腈的合成

250 mL四口瓶中加入5．00g 2-(2-甲基苯氧基)苯甲酰腈、1．74 g甲氧基胺盐酸盐和20 mL甲醇，搅拌下加热至全溶后用吡啶调至pH 6，回流反应9 h，y(甲醇)：y(乙酸乙酯)：1：1为展开剂，TLC检测2-(2-甲基苯氧基)苯甲酰腈消失为终点。降温，减压蒸除甲醇，水洗、过滤、烘干，得3．7 g灰白色粉末，收率66．3％，m．p．85~88℃。

元素分析，实测值(计算值)，％：C 72．72(72．84)；H 6．02(5．75)；N 9．83(9．99)。 IR(KBr)，ν，cm-1：3 028，2 971，2 816(Ar—H)，2 224(—CN)，1 685，1 635，1 498(Ar中C＝C)。1HNMR(400 MHz，CDCl3)，6：2。269，2．358(s，3H，—CH，)；3．812，3．904(s，3H，—O—CH，)；5．211，5．536(s，2H，—CH：—O—)；6．866，8．045(m，8H，Ar—H)。2 结果与讨论2．1 2-(2-甲基苯氧甲基)苯甲酸的合成

对2-(2-甲基苯氧甲基)苯甲酸的合成，本文 探讨了不同的合成路线如下：采用邻甲基苯甲酸经溴化得到邻溴甲基苯甲酸进一步与邻甲基苯酚在碱性水介质中反应几乎无2－(2－甲基苯氧甲基)苯甲酸生成，可能由于COOH的空间阻碍作用所致。采用邻溴甲基苯甲酸乙酯与邻甲基苯酚钠盐在乙醇溶剂中反应9h，脱除乙醇，碱性水解，盐酸酸化得2－(2－甲基苯氧甲基)苯甲酸，收率7％。采用苯酞为原料合成时发现，反应温度低，收率降低，如反应温度为160t，反应时间分别为3、4 h时，收率分别为79．40％、84．25％。反应温度为190℃，反应时间分别为2．5、3 h时，收率分别为85．2％、93．4％。2．2 2-(2-甲基苯氧甲基)苯甲酰氰的合成

该合成2－(2－甲基苯氧甲基)苯甲酰氰反应是在两相中并采用相转移催化进行。研究发现，当不采用硫酸调节pH时，收率低，仅为21％，可能由于NaCN水溶液的强碱性易造成2－(2－甲基苯氧甲基)苯甲酰氯的水解。采用硫酸调节至pH 11左右时，收率明显提高到88％。滴加入硫酸时要特别注意安全，不要滴加太快，以免局部酸性致使HCN放出。相同反应条件下，加入硫酸钠与不加相比，收率有所提高，为91．7％，可能由于电解质硫酸钠的加入，加速了CN-离子的转移速度。2．3 2－甲氧亚胺基-2－[2－(2－甲基苯氧甲基)苯基乙腈的合成

2－甲氧亚胺基－2－[2－(2－甲基苯氧甲基)苯基]乙腈存在月、Z异构体如下，１HNMR谱图也表明两种异构体的存在。其中2，269及2．358处为两个单峰，H的总数为3，比例约为2：1，归属于一CH，；3．812，3．904处为两个单峰，H的总数为3，比例约为2：1，归属于—OCH3；5．211，5．536处为两个单峰，H的总数为2，比例也约为2：1，归属于—OCH2—。由此说明合成得到的2－甲氧亚胺基－2－[2－(2－甲基苯氧甲基)苯基]乙腈为E、Z两种异构体的混合物，比例约为2：1。3 结论

采用苯酞为原料合成醚菌酯的反应路线合成得到2－甲氧亚胺基－2－[2－(2－甲基苯氧甲基)苯基]乙腈，并采用IR、１HNMR对各步反应产物进行了表征，4步反应总收率51．1％。１HNMR表征表明，所合成得到的2－甲氧亚胺基－2－[2－(2－甲基苯氧甲基)苯基]乙腈为E、Z异构体混合物，比例约为2：1。采用相转移催化合成2－(2－甲基苯氧甲基)苯甲酰氰时，控制反应介质pH非常关键，pH太高，收率降低。