丹参酮ⅡA抗肿瘤作用机制研究进展

摘要：丹参酮ⅡA具有广泛的抗肿瘤活性，临床应用前景良好，其可能的作用机制涉及调控细胞周期、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭和转移、抑制血管生成、逆转肿瘤多药耐药等多个环节。本文将近年来丹参酮ⅡA抗肿瘤作用的研究进展作一综述。

关键词：丹参酮ⅡA；抗肿瘤；作用机制；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.07.040

中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）07-0128-03

Research Progress in the Anti-tumor Mechanism of Action of Tanshinone IIA YANG Jie1， LI Jie1， JIANG Shu-long1.2 （1.Jining First People's Hospital， Jining 272000， China；2.Guang’anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China）

Abstract：Tanshinone ⅡA has a broad anti-tumor activity and good prospects for clinical application. Its possible mechanism of action involves the regulation of cell cycle， inhibition of cell proliferation， induction of apoptosis， inhibition of tumor invasion， metastasis and inhibition of angiogenesis， and reversal of multidrug resistance. This article reviewed the research progress of anti-tumor effect of tanshinone ⅡA in recent years.

Key words：tanshinone ⅡA；anti-tumor；mechanism of action；review

丹参酮ⅡA是从丹参Salvia miltiorrhiza Bge.中提取的重要脂溶性单体成分之一，近年来研究表明，丹参酮ⅡA具有广泛的抗肿瘤活性，可抑制细胞生长、侵袭、迁移、诱导凋亡和分化[1]。笔者现从肿瘤细胞增殖和凋亡、肿瘤侵袭和转移、肿瘤血管生成、肿瘤多药耐药等几个方面对丹参酮ⅡA研究进展综述如下。

1 细胞增殖与凋亡

丹参酮ⅡA可通过抗增殖和诱导凋亡抑制恶性肿瘤细胞的生长，对肺癌细胞、胰腺癌细胞、人乳腺癌细胞、肾癌细胞等多种肿瘤细胞有增殖抑制作用，并诱导癌细胞发生凋亡。

1.1 细胞周期调控

丹参酮ⅡA能调控细胞周期蛋白表达，阻滞细胞周期，从而抑制细胞增殖。简氏等[2]研究发现，丹参酮ⅡA呈浓度依赖性抑制非小细胞肺癌NCI-H520细胞的生长，增加S期细胞比例，并上调细胞周期蛋白Cyclin E及抑癌基因p27的表达；另外，丹参酮ⅡA可能通过上调p27抑制细胞周期素依赖性激酶2表达，从而阻滞非小细胞肺癌细胞NCI-H520细胞周期于S期。

基金项目：中国博士后科学基金（2014M550132）

通讯作者：蒋树龙，E-mail：

陈氏等[3]研究发现，丹参酮ⅡA磺酸钠抑制人胰腺癌BX-PC-3细胞增殖呈剂量依赖性，阻滞细胞周期于G0/G1期，并下调细胞周期相关因子cyclin A和cyclin D2的蛋白表达。另一项关于丹参酮ⅡA对肾癌细胞的研究也有类似发现，丹参酮ⅡA能够浓度依赖性显著抑制肾癌细胞生长活力，将肾癌细胞阻滞在S期，上调cyclin A、p53及其下游基因p21的表达，并促使核仁蛋白Nucleophosmin从核仁移位到核浆[4]。

丹参酮ⅡA还可通过调节雌激素受体抑制乳腺癌细胞的增殖活性。赵氏等[5]利用雌激素受体（ER）阳性乳腺癌T47D细胞和ER阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞观察丹参酮ⅡA对细胞增殖活性的影响及其对雌激素受体亚型调节作用。结果表明，丹参酮ⅡA能抑制T47D细胞增殖，可被雌激素受体阻断剂ICI182，780部分拮抗；对MDA-MB-231细胞增殖的抑制作用较其对T47D细胞作用更为明显。丹参酮ⅡA可使T47D细胞ERα和ERβ mRNA和蛋白表达明显增加，并使ERα/ERβ比值有所上升。表明丹参酮ⅡA通过调控T47D细胞ERα/ERβ比值，即发挥特异性ER亚型活性调节作用，可间接影响细胞的增殖活性。

1.2 影响凋亡相关基因

细胞凋亡是维持内环境稳定的重要机制，其过程由众多基因相互协调并严格控制，凋亡程序包括接受凋亡信号、调控基因间的相互作用、进入连续反应过程等几个步骤，许多肿瘤的发生与细胞凋亡障碍有关。研究表明，丹参酮ⅡA可通过多种途径影响凋亡相关基因表达，诱导肿瘤细胞发生程序化死亡，从而达到清除肿瘤细胞的目的。

丹参酮ⅡA可显著抑制肺腺癌NCI-H460细胞的生长，抑制程度与作用时间和药物浓度呈正相关，并明显诱导其凋亡[6]。通过与化疗药联用，丹参酮ⅡA能够协同增强化疗药物的作用强度，丹参酮ⅡA与5-Fu联合具有协同抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖及诱导其凋亡的作用[7]。丹参酮ⅡA与5-Fu均可抑制乳腺癌MCF-7细胞的增殖及阻滞周期于G0/G1期，并能诱导MCF-7的凋亡，同时，两药均可使抗凋亡基因bcl-2表达下调及促凋亡基因bax表达上调，当两药合用时以上作用更明显。丹参酮ⅡA在乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞株裸鼠模型体内也表现出了明显的抑制肿瘤生长作用，且作用强于他莫西芬，可能与诱导细胞凋亡、下调bcl-2和p53的表达水平有关，而与cerbB-2的表达水平无关[8]。

丹参酮ⅡA还可通过影响信号通路的转导调控凋亡。王氏等[9]研究发现，丹参酮ⅡA对人胰腺癌PANC-1细胞生长有显著抑制作用，并与剂量和作用时间成正相关，其诱导凋亡的机制可能通过JNK信号转导通路下调凋亡抑制基因Survivin mRNA表达实现的，在阻断JNK信号通路后，丹参酮ⅡA作用人胰腺癌细胞的Survivin mRNA的表达上升，凋亡率降低，而JNK信号通路被激活，Survivin mRNA的表达明显下降。

1.3 线粒体膜电位改变

线粒体膜电位是反映线粒体内膜通透性的客观指标。研究表明，在诱导细胞凋亡过程中，细胞形态学改变之前均出现线粒体膜电位的下降。因此，线粒体膜电位下降是细胞凋亡的早期特征，一旦线粒体膜电位下降，细胞就会进入不可逆的凋亡过程。丹参酮ⅡA具有降低线粒体膜电位、诱导细胞凋亡的作用。丹参酮ⅡA作用人胃癌MGC-803细胞24 h后，MGC-803细胞出现染色质聚集等典型的凋亡形态学改变，随着丹参酮ⅡA剂量的增加，MGC-803细胞凋亡百分率逐渐增大。丹参酮ⅡA作用后，MGC-803细胞的细胞内钙升高、线粒体膜电位降低、促凋亡因子Bad mRNA表达增加、金属硫蛋白MT-1A mRNA表达下调[10]。戴氏等[11]研究发现，丹参酮ⅡA诱导人肺腺癌A549细胞凋亡作用可能与钙依赖性通路和MT-1A表达下调、线粒体膜电位降低有关。丹参酮ⅡA作用后，A549细胞出现染色质聚集等典型的凋亡形态学改变，细胞内钙升高、线粒体膜电位降低、Bad mRNA表达增加、MT-1A mRNA表达下调。

2 抑制肿瘤侵袭和迁移

肿瘤术后复发及远处转移是导致患者死亡的主要原因，而引起肿瘤复发及转移关键因素在于肿瘤细胞具有很强的侵袭迁移能力，因此，有效抑制肿瘤的侵袭转移是肿瘤治疗过程中的重要环节。研究表明，丹参酮ⅡA可通过调控细胞黏附分子表达抑制肿瘤侵袭和转移。李氏等[12]研究发现，丹参酮ⅡA能抑制人胃癌细胞株MKN-45细胞相关基因蛋白CD44V6，促进黏附分子E钙黏蛋白（E-cadherin）蛋白表达，直接抑制MKN45细胞侵袭转移活动。另一项关于胃癌的研究具有类似发现，丹参酮ⅡA可通过上调金属蛋白酶抑制剂-2的表达，下调细胞间黏附分子1、基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9的表达来抑制胃癌SGC7901细胞的迁移和侵袭[13]。此外，丹参酮ⅡA在常氧环境和低氧环境下对侵袭和迁移的作用存在差异，在常氧环境下，丹参酮ⅡA通过下调黏附分子E-cadherin和β1-整合素表达来抑制人高转移性巨细胞肺癌（PG）细胞的浸润转移；但在低氧环境下，通过下调β1-整合素来抑制PG细胞的转移同时上调E-cadherin表达增加PG细胞的浸润和转移能力[14]。

3 抑制肿瘤血管生成

基础和临床研究已证实肿瘤发生、生长、浸润及转移依赖过度激活的肿瘤血管生成作用，通过抑制肿瘤血管生成切断肿瘤组织的营养和氧气供应，进而抑制肿瘤生长和转移已成为当前肿瘤治疗的重要策略。研究显示，丹参酮ⅡA可从不同环节阻断肿瘤血管新生。有研究通过体外和体内实验探讨了丹参酮ⅡA抗肠癌血管新生的作用机制：体内试验发现，丹参酮ⅡA能抑制裸鼠人肠癌皮下移植瘤的生长和微血管生成；体外实验显示，丹参酮ⅡA通过抑制人肠癌细胞中COX-2的表达，阻止细胞中β-链蛋白（β-catenin）的累积，从而阻断Wnt/β-catenin信号通路，下调血管内皮生长因子（VEGF）表达，抑制肠癌血管新生[15-16]。任氏等[17]通过丹参酮ⅡA作用于人肝癌SMMC-7721细胞株，发现丹参酮ⅡA对肝癌细胞的生长有明显抑制作用，随着丹参酮ⅡA作用浓度的增大，血管生成素-2 （Ang-2）及其受体Tie-2表达呈明显下调趋势，同时，丹参酮ⅡA作用组细胞培养上清液Ang-2和VEGF含量也明显下降。

4 逆转肿瘤多药耐药

肿瘤细胞的多药耐药（MDR）已成为目前肿瘤化疗失败的主要原因之一。MDR由多种因素诱导产生，形成机制相当复杂。现有的资料显示，P-糖蛋白（P-gP）、MDR相关蛋白（MRP）、肺耐药相关蛋白（LRP）等含量、活性增加，DNA拓扑异构酶（TOPO）Ⅰ、Ⅱ含量、活性下降，DNA损伤修复能力增强，肿瘤细胞凋亡抑制，细胞膜能量依赖性内运系统障碍等与肿瘤多药耐药有关[18]。MDR的逆转是当前肿瘤研究领域的热点之一，多项研究表明，丹参酮ⅡA可不同程度地有效逆转肿瘤MDR。王氏等[19]研究发现，丹参酮ⅡA对人耐药非小细胞肺癌细胞株（A549/CDDP）有增殖抑制作用，并呈剂量依赖趋势，形态学观察细胞凋亡明显，Survivin DNA条带表达减弱，而bax DNA条带表达增强。提示丹参酮ⅡA抑制A549/CDDP增殖和诱导凋亡的机制可能与Survivin下调，bax上调有关。何氏等[20]观察了丹参酮ⅡA对化疗诱导的小鼠S180肿瘤获得性MDR模型化疗敏感性、细胞凋亡及对P-gP、LRP、拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）表达的影响，结果丹参酮ⅡA有逆转小鼠S180肿瘤获得性多药耐药的作用，可能与降低P-gP、LRP、TOPOⅡ表达有关。

5 小结

丹参酮ⅡA是丹参提取物中主要有效成分之一，近年来研究表明，丹参酮ⅡA对多种肿瘤细胞具有抑制作用，其可能的作用机制涉及调控细胞周期、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭和转移、抑制血管生成、逆转肿瘤MDR等多个环节。现有的研究显示，丹参酮ⅡA抗肿瘤应用前景良好，今后应结合临床实际，加强丹参酮ⅡA对放化疗增敏减毒及逆转肿瘤MDR方面的临床和基础研究，使其成为治疗肿瘤新的辅助用药。

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（收稿日期：2014-07-03）

（修回日期：2014-08-10；编辑：梅智胜）