溶剂含量对头孢类抗生素生产的质量影响

[摘 要]在头孢类抗生素中，其分子含有着大量的头孢烯半合成抗生素，早期被称之为先锋霉素，是一种属于β-内酰胺类的抗生素，自身具备了较强的杀菌机制。但是，在头孢类抗生素的生产过程中，由于受到很多方面因素的影响，大大减少了药物中的有效成分致使其生产质量无法得到有效的保障。因此，笔者通过对头孢噻肟钠的生产过程以及制备工艺进行了实验研究之后，得出了溶剂含量是对头孢类抗生素生产质量的主要因素，从而总结出以下相关结论，以供参考。

[关键词]溶剂含量 头孢类 抗生素 质量影响

中图分类号：G271 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0324-01

头孢类抗生素药物能够有效破坏到细菌的细胞壁，从而抑制了细菌的繁殖，具有较强的的杀菌性，但并不会对人体产生较大的毒性，具备了抗菌效果过、抗菌谱广等优点，因此在现代临床治疗中得到了十分广泛的应用。但是，经过大量实验研究显示，溶剂含量的多少将会对头孢类抗生素生产质量有着重要的影响。为此，本文重点对这一问题进行了深入的研究分析，具体如下。

一、溶剂含量对头孢类抗生素合成的影响分析

头孢噻肟钠是一种比较常见的抗生素类药物，并在现代临床治疗中得到了较为广泛的应用，这种抗生素能够对革兰氏阴性菌、厌氧菌等病菌的抗菌活性进行有效的抑制，同时还可以对某些阴性菌起到较强的杀菌作用，目前我国已经有很多制药厂家开始生产头孢噻肟钠。

一般来说，在实际的头孢噻肟钠的制造过程中，主要分为两个大步骤，一方面是将和本并噻唑活性酯与氨基头抱烷酸作为主要的制药原料，并将其放置到惰性有机溶剂中稀释，从而制备成头孢噻肟酸物质。另一方面则是通过将异辛酸钠、乙酸钠等作为盐剂，其中，将乙酸、甲醇等作为结晶溶剂，经过加工处理之后，抱噻肟酸转化之后，将会形成头孢噻肟钠固体。就我国当前头孢噻肟钠产品生产现状来看，相比于国外同类药品来说，我国生产的头孢噻肟钠还具有晶体粒度大、分布不均匀的特点，很容易出现聚结的现象，不仅大大降低了药物的治疗效果，同样也对药品保质期长短造成了较大的影响。

笔者在对头孢噻肟钠制备工艺进行了深入的分析以后发现，影响头孢类抗生素生产质量的主要原因在于结晶工艺的选用。在实际的药品制备过程中，所谓的结晶过程不单单是液相转变为固相的简单过程，同时也是一个对药物进行纯化的过程。其中，粘度对于传质过程质量有着密切的关联。并且，大量实验研究结果表明，当溶剂含量较少的情况下，在起晶时，晶核体积通常较大，而数目不多，并不会发生聚结情况，产生的结晶度很高。而若是溶剂含量随之增大时，晶核体积将会迅速变小，数量增多，出现十分严重的聚结现象，大大降低了结晶度，使得药品很难进行搅拌与分离，这是因为在结晶初步成核时，就已经占据了主导位置，致使晶体颗粒细小。其次，随着溶剂含量的增加，晶体杂质向主体溶液中的扩散速度变得缓慢，最终导致部分杂质被包裹在晶体内部，使得晶体纯度下降。所以，为了保证头孢噻肟钠的生产质量，制药企业在对其进行结晶工艺制备时，必须选择出合适的溶剂含量，确保结晶速率与结晶纯度都可以达到生产要求。

二、试验过程

1、实验内容

药品：头孢噻肟酸粗品，异辛酸钠（工业级），由石药集团高科公司提供；乙酸乙酯（A.R），正丁醇（A.R），异丙醇（A.R），无水甲醇（A.R），北京化工厂生产；三乙胺（A.R ），天津永大化学试剂厂生产；去离子水自制。

2、实验步骤

2.1溶剂粘度测定

将恒温水浴温度依次设定为15，10，5，0、-5，-10℃，待温度稳定后，用旋转粘度计（BrookfieldDV- I Prime，美国）测定乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇，50%乙酸乙酯一正丁醇，50%乙酸乙酯一异丙醇，25%乙酸乙酯一正丁醇，75%乙酸乙酯一正丁醇，50%乙酸乙酯一异丙醇、25%乙酸乙酯一异丙醇和75%乙酸乙酯一异丙醇体系的粘度。具体测定参数为：使用S61转子，设定仪器转速为60rpm，连续测定5次，求取平均数。

2.2头孢噻肟钠结晶

称取25. 00g头孢噻肟酸粗品，移入锥形瓶中，加入50. 0mI二甲醇，置于电磁搅拌器上开启搅拌，同时滴加三乙胺至溶液澄清，控制pH

称取11. 00g异辛酸钠，移入锥形瓶中，加入300mI二乙酸乙酯，置于电磁搅拌器上搅拌至溶解，得到成盐剂。安装好电动机械搅拌器，使用三口烧瓶作为反应容器。将头孢噻肟酸甲醇溶液转移到三口烧瓶中，将成盐剂转移到恒压滴液漏斗中。开启搅拌，调节转速为200rpm，控制成盐剂4h滴定完毕，养晶1h，得到头孢噻肟钠悬浊液。

将头孢噻肟钠悬浊液减压抽滤，用100mI二乙酸乙酯翻洗两次，抽干后得到头孢噻肟钠湿粉，将湿粉真空干燥7h，得到头孢噻肟钠产品。头孢噻肟钠产品干燥避光保存。

3、结果与讨论

不同温度下，实验中所用溶剂体系的实测含量列于表1。

由表1看到，所使用溶剂随着温度升高，相应的溶剂含量在降低；醇类随着碳链增大，溶剂含量增大；相同碳数，酯类的粘度远小于醇类的粘度。通过调配不同醇酯比例，可以得到不同含量的混合溶剂。

从某公司提供的头孢噻肟钠样品电镜照片可以看到，样品的外观呈现不规则球状，不具备单晶的外观特征，类似于无定形沉淀的团聚产物。

分析采用不同含量的溶剂所得到的头孢噻肟钠结晶产品的电镜照片。可以看到，正丁醇体系产品同样不具备晶体特征，可以看到未聚结的小颗粒，产品粒度均一性差。乙酸乙酯体系产品具有晶体的外观特征，较大颗粒表现为晶体的聚集体，颗粒表而晶须具有呈针状单晶的特征。结合数据反映出，过高的溶剂含量对晶体的生长是不利的。50%乙酸乙酯- 50%正丁醇混合溶剂体系的结晶产品，可以明显的看到其为聚结的针状晶体。在制备过程中，同时发现，过滤速度也较快。50%乙酸乙酯- 50%异丙醇混合溶剂体系的结晶产品，可以看到晶体的表现不足，聚结粒度也比较小。

50%乙酸乙酯- 50%正丁醇混合溶剂体系的结晶产品的结晶溶剂的溶剂含量较正丁醇体系产品高，结晶的粒度较正丁醇体系产品也略大，结合操作条件看，认为是成盐剂加入

头孢噻肟酸的速度比较缓慢时，生成的头孢噻肟钠浓度相对低，溶剂含量适当的增大，可以增大其溶解度介稳区域，给头孢噻肟钠晶体提供了相对长的生长时间。但当粘度进一步增大，会阻碍结晶器中成盐剂在头孢噻肟酸溶液中的快速分散，造成局部浓度过高，爆发成核。所以50%乙酸乙酯- 50%异丙醇混合溶剂体系的结晶产品没有显示出生长良好的晶体形貌。

图1，图2分别是其对应产品的XRD衍射图。可以看到图1中的衍射峰强度明显高于图2，说明图1产品的纯度、结晶度较好，这与前边的结果是吻合的。

三、结论

本文通过围绕溶剂含量对头孢类抗生素生产的质量影响开展了一系列的实验研究分析，主要对头孢噻肟钠的制备工艺进行了全面的介绍。具体总结了在头孢噻肟钠生产过程中，影响药品生产质量和保管期的主要因素，基于这一点，我们可以加强对传统制备工艺的改进与完善，并在实际的制药过程中，通过选取合适的溶剂含量，进一步提高头孢类抗生素生产质量。

参考文献

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