巨噬细胞在牙周炎中作用的研究进展

【摘 要】牙周炎作为一种慢性感染性疾病，其发病机制至今尚不完全清楚。现在普遍接受的观点认为不仅牙菌斑细菌的直接入侵可引起牙周组织的破坏，而且由菌斑引发的宿主炎症和免疫反应也可造成牙周组织的损伤。因此，宿主所引起的不恰当的免疫应答在牙周炎发生发展中的作用越来越受到牙周病学者们的关注和重视。本文就免疫应答细胞中的巨噬细胞来源、生物学功能及其在牙周炎发生发展过程中的作用作一综述。

【关键词】巨噬细胞；牙周炎；牙周组织；宿主免疫应答

巨噬细胞是由单核细胞移行至组织分化成熟而来，作为免疫辅佐细胞，在机体正常生理过程和病理过程中发挥了重要的功能。在炎症的牙周部位，巨噬细胞约占侵润细胞的5%～30%。因而在牙周组织的炎症和免疫等病理活动中，大量巨噬细胞参与了这个过程。以下将从巨噬细胞的各种生物学功能方面来阐述与牙周炎的关系。

1 巨噬细胞的生物学功能

1.1 趋化性

活化的巨噬细胞能分泌MIP-1α/β、MCP-1、IL-8等趋化因子，从而诱导更多的巨噬细胞活化聚集。在正常情况下，通过趋化因子产生和灭活的自我调节，从而形成人体的有效防御机制。

1.2 吞噬作用

巨噬细胞通过膜上的识别受体，识别病原体表面的病原相关分子，从而有效地吞噬病原微生物。

1.3 抗原处理及提呈

作为专职的抗原提呈细胞，通过对抗原的摄取、加工后，以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式表达于巨噬细胞表面，提呈给CD4+T细胞。

1.4 分泌功能

活化的巨噬细胞与其它免疫细胞一样产生多种酶类、细胞因子、补体成分、凝血因子、防御素及其它生物活性物质（如前列腺素、白三烯、ACTH等）。

1.5 免疫调节作用

巨噬细胞可以对免疫应答发挥正、负调节作用。

1.6 促炎作用

巨噬细胞通过趋化、吞噬、分泌功能等，在炎症发生、发展中发挥重要作用。尤其是分泌的多种炎性细胞因子，具有明显的致炎效应。

2 巨噬细胞与牙周组织的防御

Page等[1]已证实：在牙周组织感染发生时，牙周炎初期结合上皮处即有巨噬细胞。此时，巨噬细胞分泌的IL-1、IL-8具有较强的趋化作用，使中性多形核白细胞到达牙周组织感染部位，共同维持宿主-微生物间的平衡。此外，位于牙周组织中的巨噬细胞表面表达的非特异性的模式分子识别受体。如Toll样受体通过识别相应的病原微生物上的模式分子后使巨噬细胞激活启动免疫应答和参与炎症反应，以消除病原体。因此，巨噬细胞作为一种固有免疫细胞，可位于机体内外环境交界的牙周组织中，与其它固有免疫细胞及成分共同构成了宿主抵御菌斑生物膜和外来微生物的先天性免疫应答系统。

3 巨噬细胞与牙周组织的破坏

3.1 巨噬细胞分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF

当牙周组织发生炎症时，活化的巨噬细胞能够分泌多种细胞因子参与炎症反应，其中的IL-1、IL-6、IL-8和TNF在牙周组织破坏中起着重要作用[2]。

白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）是一个多功能细胞因子，包括IL-1α和IL-1β。参与促炎反应过程、基质破坏和损伤的愈合。巨噬细胞释放的IL-1β、炎症过程中大量前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）的产生，能充分诱导破骨细胞对牙槽骨的吸收，参与牙周炎的发生、发展，因而IL-1作为活动性牙周组织破坏的潜在标志物而受到广泛的关注。Faizuddin等[3]发现牙周炎患者龈沟液（GCF）中IL-1β含量高于龈炎患者，牙周炎和龈炎患者GCF中IL-1B含量明显高于健康者；Holmlund等[4]的实验证实：慢性牙周炎患者GCF中IL-1α和IL-1β水平与牙槽骨吸收活性有正相关关系，通过牙周治疗后牙周炎患者的GCF中IL-1和IL-1β含量明显减少。因此，由IL-1介导的一系列包括骨吸收在内的局部病理过程，这是牙周病理机制的重要途径。

白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）与IL-1、C反应蛋白、TNF-α等炎症因子相互作用。它能够促进牙槽骨的吸收、诱导成骨细胞产生破骨细胞分化因子及基质金属蛋白酶，前者可以诱导破骨细胞前体转化为成熟的破骨细胞，后者则可以促进骨基质的降解。此外，IL-6具有抑制成骨作用，能轻度抑制成骨细胞碱性磷酸酶的活性和胶原的合成，从而抑制牙槽骨吸收后新骨的形成。也可导致牙周膜修复能力的减弱、牙周附着的丧失，形成深牙周袋。吴亚菲等研究发现临床牙周健康牙，其GCF中未检出IL-6，提示牙周健康牙的GCF中不含有IL-6，而牙周炎患牙的GCF中却检测出了高水平的IL-6。经过牙周刮治，患牙GCF中IL-6的水平明显降低，同时患牙的牙周临床指标也有明显的改善。此外，另一项研究[6]表明与对照组相比，敲出IL-6的小鼠在牙周炎上表现出更少的骨丧失。

白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的主要功能是趋化中性粒细胞，并促进粒细胞吞噬效应，被认为是一种重要的炎症调节因子。邹德荣等研究发现慢性牙周炎患者组IL-8检出率显著高于健康组，经过牙周病的基础治疗后牙周炎患者组绝大多数患者的IL-8水平呈不同程度下降，尤以IL-8总量下降明显，几乎接近健康组，说明IL-8在牙周炎的发生发展中发挥着重要作用。

TNF-α在牙周组织的损伤中尤为主要，它的主要作用有刺激黏附分子、趋化因子的表达和炎性介质的产生，启动炎症反应、增加破骨细胞的形成和活性、增加基质金属蛋白酶的产生，导致结缔组织的破坏，刺激基质细胞的凋亡从而限制了牙周组织的修复。有学者[5]发现随着牙周炎症的发展，GCF中TNF-α及其受体的总量均明显升高。而且Garlet等[6]也发现当敲出小鼠的TNF-α受体后，显著减少了牙周致病菌引起的组织的炎症和骨丧失。

3.2单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）

2003年，Lee等[7]从健康牙周组织以及慢性牙周炎、牙龈炎患者牙周组织处收集GCF和龈下菌斑进行定量研究中发现，牙周炎病原菌的水平与MCP-1、IL- 8等的总量呈正相关，牙周炎时牙周炎病原菌引发的炎症反应和细胞因子MCP-1等的激活与牙周破坏有关。Emingil等[8]通过与健康对照组相比较发现，MCP-1、RANTES的表达在泛发型侵袭性牙周炎（generalized aggressive periodontitis，G-AgP）GCF内显著升高且与探诊深度和临床附着丧失呈正相关，它们可募集和激活炎性及免疫细胞到G-AgP牙周组织处，并且潜在调控G-AgP的发病和进展。Fokkema等[9]也发现，牙周感染控制后的全血细胞培养中，脂多糖刺激作用下产生的IL- 8、MCP-1的水平下降了2 倍。因此，MCP-1的表达与牙周炎密切相关。

3.3 巨噬细胞分泌PGE2

PGE2是有效的骨吸收刺激因子，与牙周附着丧失、骨丧失有密切关系，PGE2诱导MMPs和破骨性骨吸收。Offenbacher等[10]报告，牙龈炎时龈沟液中PGE2的浓度要高于健康牙龈，而在牙周炎的进展期则浓度非常高。成年型牙周炎、青少年牙周炎和顽固型牙周炎，病变活动部位GCF中PGE2水平都显著高于病情稳定部位，说明PGE2依赖性机制是它们的一个共同病理机制。PGE2有潜力成为牙周疾病活动性诊断的标志物。

3.4 巨噬细胞Toll样受体（TLR）

目前有关TLRs在牙周炎发展中作用的研究多集中在牙周组织中TLRs的表达、牙周致病菌调控哪些TRLs表达等方面。Mori等[11]发现轻、中、重度牙周炎患者的牙周组织中均有TLR2和TLR4的表达，且重度牙周炎位点牙周袋上皮区域TLR2阳性细胞比例最高，TLR4在重度牙周炎的表达也显著高于其它两组。表明TLRs参与了牙周组织中由细菌及其毒性产物激发的先天性免疫应答和炎症反应。

4 结语

尽管牙周炎的发病机制复杂，多种免疫细胞和分子被证实参与了炎症反应和组织破坏，但巨噬细胞作为机体组织的固有免疫屏障在牙周炎的进展中扮演者十分重要的角色。作为牙齿附着装置的牙周组织，其功能的实现是其中不同来源的组织之间相互协调的结果。当牙周组织发生炎症并不断进展时往往伴随着牙周组织的破坏或吸收，作为宿主防御系统的巨噬细胞参与了这一病理过程并发挥着重要作用。因此，进一步明确巨噬细胞的各种生物学功能在牙周生理及病理状态下的作用，具有非常重要的临床意义。

参考文献：

[1] Page et al. Lab Invest.1976，34：235-249.

[2] Graves et al. J Periodontol. 2003；74：391-401.

[3] Faizuddin et al..J Periodontal Res.2003，38（20）：111-114.

[4] Holmlund et al. J Clin Periodontol.2004，31（6）：475-482.

[5] Ikezawa et al. J Clin Periodontol.2005，32（4）：369-374.

[6] Garlet et al. Clin Exp Immunol .2007；147：128-138.

[7] Lee et al. Kaohsiung J Med Sci.2003， 19（8）：406- 415.

[8] Emingil et al. J Clin Periodontol.2004，31（10）：829- 834.

[9] Fokkema et al. J Clin Periodontol.2003，30（8）：756- 760.

[10] Offenbacher et al.J Periodontol.1993，64：432.

[11] Mori et al. Oral Microbiol Immunol.2003，18：54-58.

作者简介：

吴象宇，男，1988，硕士，方向：牙周医学 遵义医学院。