时间：2022-09-22 02:54:18
摘要：目的 全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）是目前直肠癌手术治疗的标准方法，但由于其复杂的结构，局部病灶清除不完全致使切除率降低，术后复发风险高。本文探讨新辅助同步放化疗联合TME术治疗对中低位局部进展期直肠癌的有效性和安全性。方法 选取本院2011年6月～2013年12月收治的60例中低位局部进展期直肠癌患者，包括28例Ⅱ期（T3-4T0M0），32例Ⅲ期（T1-4N1-2M0）。所有患者均接受术前新辅助放化疗（放疗总剂量盆腔区为40～46Gy，瘤床区为50～56Gy，1.8Gy/次，5次/w，同步化疗采用FOLFOX4方案，行2个周期）。新辅助同步放化疗结束4～6w后根据TME原则行手术治疗。结果 60例患者均完成新辅助放化疗，放化疗期间1～2级不良反应发生率为70.0%，3级不良反应发生率为10.0%，无4级不良反应发生。患者临床TNM分期下降。新辅助放化疗结束后4～6w，60例患者行根治性手术治疗，其中38例行低位或超低位前切除术（Dixon术），22例行腹会阴联合切除术（Miles术），保肛率75.0%（45/60）。无1例发生围手术期死亡，术后并发生症的总发生率为13.3%（8/60）。结论 新辅助同步放化疗联合TME对治疗中低位局部进展期直肠癌有效并安全，其可以降低肿瘤分期、复发率，提高保肛率。
关键词：肠癌；新辅助疗法；同步放化疗；TME术
Abstract：Objective TME（total mesorectal excision，TME）is currently the standard method of surgical treatment for colorectal cancer，but because of its complex structure，resulting in partial debridement incomplete resection rate decreased，risk of recurrence is high.This research is to evaluate the efficacy and safety of neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy in combination with total mesorectal excision（TME）in treatment of locally advanced middle and lower rectal cancer.Methods 60 patients with locally advanced middle and lower rectal cancer in this hospital since June 2011 to December 2013 were selected as the observation group in this study，and 28 patients of whom had stageⅡ（T3-4T0M0），32 patients had stageⅢ（T1-4N1-2M0）.All patients received neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy（the dose of preoperative radiotherapy was 40-50 Gy，1.8Gy/time，5 times per week；concurrently combined with two cycles of capecitabine-based regimen）.The surgical operation was performed 4～6 weeks after concurrent chemoradiotherapy.Results 60 patients completed the neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy.The total rate of level 1-2 adverse reaction was 70%，the total rate of level 3 adverse reaction was 10%，no 4 adverse reaction.After radiation and chemotherapy，48 cases（80%）of clinical TNM staging were declined.60 patients were given surgical operation，38 patients received low/ultra-low anterior resection（Dixon），22 patients received abdominoperineal resection（Mlies）after chemoradiotherapy for 4～6 weeks.The sphincter preservation rate was 75.0%（45/60）.No perioperative death was observed，and the overall incidence of complication was 13.3%（8/60）.Conclusion Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy combined with TME for treatment of locally advanced middle and lower rectal cancer was effective and safe，which reduced the tumor stage and increased the complete tumor resection and sphincter preservation rates.
Key words：Rectal neoplasms；Neoadjuvant therapy；Concurrent chemoradiotherapy；Total mesorectal excision
据世界卫生组织统计，目前直肠癌在胃肠道常见恶性肿瘤发生率居于前三。临床上，直肠癌中75%左右为中低位直肠癌，且确诊时大部分都已经进入局部进展期[1，2]。全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）是目前直肠癌手术治疗的标准方法，但由于其复杂的结构，局部病灶清除不完全致使切除率降低，术后复发风险高[3-5]。近年来大量临床数据表明新辅助同步放化疗表现出显著的优势，比如可以提高根治性切除率、保肛率、减少术后复发率[6]。因此我们采用新辅助同步放化疗联合TME术治疗中低位局部进展期直肠癌，以观察治疗效果和改善患者生活质量的效果。
1资料与方法
1.1一般资料 选择2011年6月～2013年12月本院收治的60例直肠癌患者，所有患者均经临床及术前组织活检病理诊断为直肠癌。患者纳入标准：①通过显微直肠内镜检查，确定肿瘤下边缘距离肛缘3～9cm，由组织活检病理学诊断为直肠癌；②直肠腔内B超、CT、MRT检查表明术肿瘤浸润深度为T3～4和（或）淋巴结转移为N1～2；③术前检查未发现远处转移。患者一般资料见表1，将患者性别、年龄、肿瘤下缘距离肛缘及病理类型等一般资料相比，其差异不具有统计学意义（P>0.05），因而在本次研究中具有可比性。
1.2方法
1.2.1新辅助放化疗 ①放疗：采用国际通用的常规分割放疗即术前采用6MV X线直线加速器进行常规分割放疗，总剂量为40～50Gy，1.8Gy/次，5次/w。②化疗：采用Folfox4方案，具体为在放疗的同时第1d静脉滴注奥沙利铂100mg/m2；第1～5d静脉滴注亚叶酸钙200mg/m2，静脉滴注氟尿嘧啶500mg/m2；3w为1个周期，共行2个周期，新辅助放化疗结束4～6w后行TME手术。
1.2.2 TME手术 所有患者均给予TME标准手术。组中其中38例行低位或超低位前切除术（Dixon术），22例行腹会阴联合切除术（Miles术）。
1.3观察指标 比较患者新辅助放化疗前后TNM分期；癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及糖链抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9、CA242、CA724等肿瘤标志物水平，观察新辅助放化疗后的不良反应；患者切缘无癌细胞的切除率及保肛率、术后并发症等。术后随访，每3个月门诊复查1次，随访时间12个月。
1.4统计学处理 采用SPSS19.0软件进行数据分析，新辅助同步放化疗前后的TNM分期差异检验采用连个相关样本Wilcoxon秩和检验，年龄、肿瘤距离肛缘长度、肿瘤标志物水平等计量资料采用t检验，用x±s表示。P
2结果
2.1新辅助同步放化疗前后TNM分期的比较 新辅助放化疗后T0N0M0 2例，Ⅰ期（T1-2N0M0）12例，Ⅱ期（T3-4N0M0）9例、Ⅲ期（T1-4N1M0）3例，Ⅳ期（T3N1-2M1）2例，TNM分期与治疗前相比较差异具有统计学意义（P=0.000），见表2。
2.2新辅助同步放化疗前后肿瘤标志物水平比较 新辅助放化疗后患者CEA、CA19-9、CA242及CA724等肿瘤标志物水平均显著降低，与治疗前相比较差异有统计学意义，见表3。
2.3新辅助同步放化疗后的不良反应 60例患者中无1例因新辅助同步放化疗而无法手术或死亡。不良反应主要集中在血液、消化系统和皮肤，表现为为恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制和肛周皮肤反应等。其中1～2级不良反应发生率为70.0%，3级不良反应发生率为10.0%，无4级不良反应发生，见表4。
2.4根治性切除率及保肛率 所有患者均给予TME手术，其中38例行Dixon术，22例行Miles术，保肛率60.0%（36/60）。根治性切除率及保肛率分别为90%（54/60）、75.00%（45/60）。
2.5术后并发症 60例患者未发生围手术期死亡。术后并发症情况如下：2例切口感染、2例肺感染、1例骶前感染、2例粘连性肠梗阻、1例吻合口出血，术后并发症的总发生率为13.3%（8/60）。
2.6随访情况 所有患者均获得随访，随访12个月，随访期间出现6例出现骨转移，8例出现肺转移，远处转移率23.3%，3例盆腔局部复发，局部转移率5%。
3讨论
随着社会的发展，直肠癌发病率及死亡率也呈现出逐年上升的趋势[7-10]。全直肠系膜手术切除术（TME）可以减少直肠癌的局部复发率而成为治疗直肠癌的重要方法，但仅行手术治疗容易造成局部复发和远处转移，降低患者的生存率[11-14]。术前新辅助同步放化疗可以显著提高中低部直肠癌的局部控制率和保肛率，在配合根治手术的综合治疗方式是目前公认的中低位局部进展期直肠癌治疗标准原则[12，15，17]。Wolthuis A等[16]报道了术前放化疗可显著提高直肠癌患者保肛率，并降低了局部复发率及放疗并发症的发生率。Sinukumar等[6]报道了应用术前放化疗结合TME术可以显著提高三年期生存率，达到94.6%，降低局部复发率（4.7%）。
本研究旨在探讨新辅助放化疗结合TME术对中低部直肠癌治疗的有效性和安全性。本研究中采用国际通用的常规分割放疗法即总剂量为40～50Gy，1.8Gy/次，5次/w，本研究中同步化疗采用FOLFOX4方案，化疗2w。同步新辅助放化疗后，按照TME原则实行手术。但关于直肠癌新辅助放化疗与手术的间隔时间仍有较多争议，欧洲学者倾向于放疗结束后1w，而国内学者更倾向于放疗后4～6w手术[13]。You等[18]总结分析了291例新辅助放化疗结合手术治疗直肠癌的临床数据，发现放化疗与手术的时间间隔对于不同分期及放化疗敏感者的影响不一致。对于术后病理分期ypT0-2N0患者，时间间隔不同患者的总生存率、无病生存率、局部复发率和远处转移率相近。而对于ypT3-4N0患者，两组总生存率无病生存率仍无显著差异，但长间隔的局部复发率更高。
许多研究发现实施术前新辅助同步放化疗后，肿瘤的TNM分期显著改善，从而为后续的手术切除效果改善提供有利条件；其次，术前新辅助放化疗可有效抑制因手术诱发的肿瘤细胞增殖及转移，从而降低术后复发率和转移率；此外，术后残留肿瘤组织多被纤维瘢痕包裹，处于相对缺氧状态，导致放疗敏感性大大降低，而术前放疗可对肿瘤组织起到辐射增敏作用[19]。
本研究结果显示，新辅助同步放化疗后患者的TNM分期下降，且特征性肿瘤标志物水平均显著降低为。术后相关并发症主要包括：2例切口感染、2例肺部感染、1例骶前感染、2例粘连性肠梗阻、1例吻合口出血，术后并发症的总发生率为13.3%（8/60）。无1例发生围手术期死亡。研究中患者接受同步新辅助放化疗的不良反应主要集中在血液、消化系统和皮肤，表现为为恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制和肛周皮肤反应等。其中1～2级不良反应发生率为70.0%，3级不良反应发生率为10.0%，无4级不良反应发生。由此可见，采用新辅助同步放化疗配合TME术治疗中低位局部进展期直肠癌患者，既提高了肿瘤切除率和保肛率，而又未明显增加不良反应和术后并发症的发生率。
综上所述，采取新辅助放化疗联合TME手术治疗中低位进展期直肠癌，可以使肿瘤术前显著降期，并提高彻底切除率和保肛率，提高患者的生存率和改善其生活质量，值得临床推广使用。
参考文献：
[1]王泽军，张茹一，王文玲，等.新辅助同步放化疗联合全直肠系膜切除术治疗中低位局部进展期直肠癌的疗效[J].求医问药，2013，11（12）：55-57.
[2]郁宝铭，张敏，吴唯勤.肿瘤降期在低位直肠癌新辅助治疗中的意义[J].世界华人消化杂志，2007，15（32）：3446-3450.
[3]Van Gijn W，Marijnen CA，Nagtegaal ID，et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer：12-year follow-up of the multicentre，randomized controlled TME trial[J].Lancet Oncol，2011，12（6）：575-582.
[4]Milgrom SA，Goodman KA，Nash GM，et al.Neoadjuvant radiation therapy prior to total mesorectal excision for rectal cancer is not associated with postoperative complications using current techniques[J].Ann Surg Oncol，2014，21（7）：2295-2302.
[5]罗吉辉，郭仪，刘晓飞，等.新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术治疗中低位进展期直肠癌的临床研究[J].中华普通外科学文献（电子版），2014，8（6）：456-459.
[6]Sinukumar S，Patil P，Engineer Ret al.Clinical outcome of patients with complete pathological response to neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancers：the Indian scenario[J].Gastroenterol Res Pract，2014，11（28）.
[7]肖林，高远红，刘孟忠.局部进展期直肠癌术前放化疗中新化疗药物应用进展[J].中华胃肠外科杂志，2014，17（1）：93-97.
[8]柴宇啸，曲兴龙，王奕静，等.同步新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术治疗中低位局部进展期直肠癌的临床研究[J].肿瘤，2011，31（7）：658-661.
[9]梁寒，Schlag P M.局部进展期直肠癌术前放化疗效评价[J].中华肿瘤杂志，2002，24（1）：77-81.
[10]朱远.直肠癌术前放疗进展[J].国外医学：肿瘤学分册，2004，31（1）：74-80.
[11]刘景杰，张建军，赵文龙，等.同步新辅助放化疗联合全根治性切除治疗中低位局部进展期直肠癌的探索研究[J].中国医学创新，2014，11（33）：5-8.
[12]蔡刚，章真.直肠癌的辅助放化疗的临床研究[J].中国癌症杂志，2006，16（5）：400-401.
[13]石全，邓晓军，熊春，等.低位直肠癌术前放化疗与手术治疗效果观察[J].广西医科大学学报，2005，22（6）：961-962.
[14]Zeng W G，Zhou Z X，Liang J W，et al.Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer on surgical and oncologic outcome[J].J Surg Oncol，2014，110（4）：463-467.
[15]薛耀勤，温树伟，畅俊，等.平经导管动脉灌注化疗联合手术治疗直肠癌[J].山西医科大学学报，2009，40（8）：747-748.
[16]Wolthuis A M，Penninckx F，Haustermans K，et al.Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and TME for locally advanced rectal cancer on pathologic response and oncologic outcome[J].Ann Surg Oncol，2012，19（9）：2833-2841.
[17]陈淅涓，刘英强，姬社青，等.新辅助同步放化疗联合手术治疗中低位局部进展期直肠癌[J].河南医学研究，2013，22（2）：173-175.
[18]You K Y，Huang R，Zhang L N，et al.Tailored selection of the interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for locally advanced rectal cancer：analysis based on the pathologic stage or chemoradiation response[J].J Cancer Res Clin Oncol，2014，140（10）：105-153.
[19]Foster J D，Jones E L，Falk S，et al.Timing of Surgery after long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer：a systematic review of the literature[J].Dis Colon Rectum，2013，56（7）：921-930.