垂体瘤的药物治疗综述

垂体生长激素（GH）瘤的治疗

垂体GH瘤的治疗应该着重于处理肿瘤组织及生长激素高分泌状态，控制疾病发展，减少多系统的并发症，降低病死率，同时保护正常垂体的功能。生长抑素受体配体生长抑素受体配体（somatostatinreceptorligand,SRLs）即生长抑素类似物，是肢端肥大症患者首选的治疗药物。药物包括奥曲肽（octreotide）和兰瑞肽（lanreotide），以及这些药物的短效或长效衍生物。两者均与生长抑素受体亚型2（SSTR2）有高亲和力。可以控制60%患者的GH水平，使30%～50%患者的肿瘤缩小，特别是作为初始治疗时[10]。醋酸奥曲肽（Sandostatin公司）是一种人工合成的八肽化合物，可以深部皮下注射或静脉注射。经典的首次使用剂量为100～250μg、tid至1500μg、qd。Sandostatin公司的LARDepot是一种长效奥曲肽化合物，为奥曲肽亮脯瑞林固化成小颗粒状肌内注射，可每4周1次。初始剂量为每个月20mg，可根据临床表现及生化反应调整剂量至每个月40mg。somatulinSR含兰瑞肽（30mg或60mg）及一种可生物降解的聚合微质子，可起到缓释作用，每7～14天肌内注射1次。SomatulinAutogel是兰瑞肽在体内的一种存储方式，以类似水分子的方式被释放。研究显示对2003-2009年的68例手术后的肢端肥大症患者随机给予奥曲肽和兰瑞肽的长效制剂治疗18个月，以口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后GH＜1μg•L-1、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平和年龄、病程相匹配正常化为生物学治愈，结果显示治疗后两组GH、IGF-1的水平显著下降，12个月的肿瘤明显缩小，两组间无统计学差异，达到生物学治愈的比例两组间亦无统计学差异（63.9%对78.1%,P=0.454），结果提示奥曲肽和兰瑞肽在手术后未治愈的肢端肥大症患者的疗效相似[11]。新的多受体的生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide），与SSTR1-3、SSTR5有较高的亲和力，而GH瘤高表达SSTR2、SSTR5，奥曲肽仅对SSTR2有高亲和力，因此帕瑞肽可能是更为有效的治疗药物。帕瑞肽的一项开放、多中心、随机的2期临床试验已经完成，60例肢端肥大症患者先接受奥曲肽100mg，tid，28d，然后分别随机给予帕瑞肽200mg、400mg、600mg，bid，28d，以血GH2.5μg•L-1为生化改变有意义，结果显示4周奥曲肽治疗后9%的患者有生化改变，4周帕瑞肽治疗后19%的患者GH下降，3个月后增加至27%下降，33%的患者肿瘤体积缩小20%，且耐受性良好[12]。多数研究评价生长抑素类似物治疗肢端肥大症的疗效是以禁食后随机血清GH＜2.5μg•L-1，或标准化后的年龄及性别匹配的血浆IGF-1水平为标准的。醋酸奥曲肽微球sandostatinLAR抑制患者体内GH及IGF-1水平的程度分别为65%和63%。然而，兰瑞肽缓释剂型somatulinSR（每7～14天30mg）抑制患者体内GH及IGF-1水平的程度分别为55%和54%。76%的患者使用somatulinSR（每21～28天60mg）治疗后，GH下降＜2.5μg•L-1。兰瑞肽注射凝胶SomatulinAutogel（每21～28天120mg）并没有优于其他兰瑞肽化合物的治疗效果。如果以禁食后平均基础血清GH＜1μg•L-1作为缓解的截止值，使用sandostatinLAR的患者中33%病情被控制，而用somatulinSR的患者25%病情被控制。长期持续性治疗可更好地控制生化指标，如血浆IGF-1可逐年减少。即使首次治疗的患者治疗前的GH及IGF-1水平，比手术或放疗后的患者再次药物治疗前的GH及IGF-1水平要高，仍有约65%的患者被予以SRLs治疗后，血清GH≤2.5μg•L-1或IGF-1正常。这类研究同时表明SRLs治疗可使肿瘤缩小。在肿瘤缩小的患者当中，70%使用的是sandostatinLAR，26%使用的是somatulinSR（30mg），39%是用somatulinSR（60mg）。在使用SRLs初期药物治疗的患者中，79%的肿瘤缩小显然与sandostatinLAR有关，50%与somatulinSR（60mg），25%与somatulinSR（30mg）有关。sandostatinLAR与somatulinSR可以减轻左心室肥大，改善舒张功能障碍，改善睡眠呼吸暂停，调节脂类代谢。同时还有研究表明，上述两种药物能够改善头痛、多汗、感觉异常、疲乏、骨关节痛、腕管综合征及减轻软组织肥厚等[13]。sandostatinLAR的不良反应较多，而somatulinSR和somatulinAutogel则较为缓和。常见不良反应有胃肠道症状，如腹部不适、胃肠胀气、腹泻或便秘、恶心呕吐,胆管异常，包括胆结石、小结石、结石沉积、泥沙样结石及胆管扩张等。≥50%的患者有以上症状，尤其在治疗的前2年，但此后不会加重局部注射部位的刺激及疼痛常常较轻微，且与使用的剂量多少有关。皮下注射醋酸奥曲肽的患者，无症状的窦性心动过缓的发生率达25%，传导异常达10%。使用SRLs的患者还可出现糖代谢异常，其机制可能是由于激活胰岛β细胞的SSTR2及SSTR5，从而抑制胰岛素分泌，调节拮抗激素的分泌，如胰高血糖素。奥曲肽抑制营养物质的吸收，且可能改变胃肠道内其他药物的吸收。生长抑素可以减少细胞色素P450酶，因此，通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）酶代谢的药物（如奎尼丁、特非那定、华法林）疗效可能会减低，应慎用。SRLs类药物应避免与延长QT间期的药物联用，如西沙必利。

有时，血清转氨酶水平升高时需要停用药物。使用培维索孟＞1年的患者中，9%出现血清转氨酶高于正常高值的＞3倍（特异性慢性活动性肝炎）。有糖尿病的患者更易出现一过性肝酶升高[16]。建议定期复查肝功能，尤其是治疗之前、治疗的前6个月里每月查1次，之后每6个月查1次。对SRLs抵抗的患者应考虑使用培维索孟，也可与奥曲肽联合使用。有研究表明联合治疗不仅可以改善生活质量，还可使部分患者肿瘤缩小＞20%。这种方案可以改善血清IGF-1水平，同时可以改善葡萄糖代谢。因为治疗期间血清GH水平是升高的，因此随访的唯一指标即为血清IGF-1。治疗过度可以引起GHR抵抗及GH相对缺乏，临床表现与成人GH缺乏症类似。故治疗时培维索孟的使用剂量应谨慎，这样可进一步避免IGF-1缺乏。多巴胺类似物溴隐亭及卡麦角林是治疗肢端肥大症的辅助用药，疗效次于生长抑素类似物。在使用大剂量溴隐亭（每天≥20mg）治疗肢端肥大症时，血清GH＜5μg•L-1的患者＜15%。有报道表明溴隐亭可以减轻软组织肿胀、多汗、疲乏和头痛等症状。卡麦角林可将血清GH抑制到＜2μg•L-1，同时约有30%的患者IGF-1正常。有报道2例肢端肥大症患者的治疗经验：1例32岁女性，予卡麦角林每周3.5mg治疗，GH≤2mg•L-1，IGF-1正常，42个月后由于减退而停药，但在之后的2.5年GH、IGF-1仍保持正常；另1例53岁男性，予卡麦角林每周3.5mg治疗后，GH、IGF-1正常，76个月后由于剧烈胃痛而停药，但在之后的5.5年GH、IGF-1仍保持正常，提示卡麦角林治疗肢端肥大症有效，即使停药亦可能维持长期缓解[17]。卡麦角林的不良反应有胃肠道不适、短暂的恶心呕吐、鼻部充血、头晕、头痛、性低血压和情绪障碍等。联合治疗对于单用培维索孟效果不佳的患者，加用卡麦角林可以改善疗效，减少大剂量培维索孟带来的过重的经济负担和可能的不良反应。一项观察性、回顾性、横断面研究显示，14例对生长抑素类似物部分抵抗而单用培维索孟效果不佳的肢端肥大症患者加用卡麦角林，平均随访（18.3±10.4）个月，28%的患者IGF-1恢复正常，36%的患者IGF-1水平下降，低基线IGF-1、女性、低体重、高PRL水平的患者多联合治疗的效果更好[18]。英国的一项多中心、开放、前瞻性临床试验纳入24例患者，先给予18周卡麦角林每天0.5mg，血IFG-1水平无显著下降，加用每天10mg培维索孟12周后，IGF-1水平显著下降，68%的患者恢复正常，撤除卡麦角林单用培维索孟12周后，仅26%的患者维持正常，结果显示联合治疗优于单药治疗[19]。

垂体ACTH瘤的治疗

最常用的药物酮康唑和美替拉酮。它可以通过抑制类固醇合成酶迅速起效，但是常会发生脱逸现象，与ACTH过度分泌有关。因此其长期应用受到限制，美替拉酮可致雄激素和盐皮质激素增高，而酮康唑有胃肠道不良反应，包括肝功能障碍，但是很少引起严重的肝炎和急性肝功能衰竭。单独长期使用这些药物并不总是有效的，主要是用于手术准备，或是手术或放射治疗后的辅助治疗。这些药物同样适用于不愿意或是不适合手术治疗的患者。依托咪酯抑制皮质醇释放起效慢，但是作用持久，且不发生脱逸现象，它可以逆转过高皮质醇所致的急性症状如精神错乱。然而，其有严重的神经系统不良反应，并可引起药物类肾上腺切除现象。因此仅在病情严重或是恶性肿瘤时才使用。神经调节药物在过去的几十年中，这类药物已经被证实具有潜在的抑制库欣病垂体瘤体的ACTH分泌。然而，这些药物在库欣病中的疗效有限。Pivonello等[20]研究通过免疫组织化学和逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）证实80%患者的ACTH腺瘤表达D2受体。体外研究也显示高表达D2受体的腺瘤无论对溴隐亭还是卡麦角林均反应良好，可抑制43%～60%的ACTH的释放。赛庚啶（cyproheptadine）和丙戊酸钠（sodiumvalproate）分别作用于5-HT和γ-氨基丁酸受体，对于抑制ACTH和皮质醇的分泌有一定效果。生长抑素类似物奥曲肽仅仅在少数案例中的短期使用有效。尽管在短期治疗中溴隐亭约对1/3的库欣病患者有效，但是长期的治疗效果不佳。最近几年报道显示，一些病例中使用卡麦角林可以使病情缓解，每周1～3mg短期治疗可以减少60%的皮质醇分泌，使得40%的库欣病患者皮质醇分泌正常。有数据表明有＞1/3的患者在使用卡麦角林（每周1～7mg）治疗24个月后，症状被控制。亦有研究表明卡麦角林可以抑制Nelson综合征患者的ACTH分泌。尽管这个结论需要在更大规模的人群中得以证实，但卡麦角林被认为是治疗库欣病很有希望的药物。鉴于卡麦角林与兰瑞肽联合应用在异位库欣综合征中是有效的，尤其是对于单独使用卡麦角林无效时，结合多巴胺激动药和生长抑素类似物的有效性数据推测其联合应用可能是一个新的治疗靶点。有资料表明一种新型生长抑素类似物帕瑞肽（也称为SOM230）是第一个在3期临床试验中表现出对库欣病有临床疗效的以垂体为靶器官的药物，可以减少ACTH肿瘤细胞ACTH的分泌。垂体的ACTH细胞表面同时也表达生长抑素受体，包括SSTR2、SSTR3、SSTR5，其中最丰富的是SSTR5，而帕瑞肽对各型受体尤其是SSTR5有高亲和力，因此推测帕瑞肽可能对库欣病有效，而奥曲肽、兰瑞肽主要结合SSTR2，可能疗效不佳。帕瑞肽的2期多中心、开放、无对照的研究共纳入69例库欣病患者，给予600μg皮下注射，bid，连续15d后，在进行有效性分析的29例患者中，76%患者的尿游离皮质醇（UFC）水平下降，17%患者的UFC恢复正常，平均UFC较基线下降44.5%，血皮质醇和ACTH水平在治疗后也有下降[21]。在此基础上，进行了随机、双盲、多中心的3期临床试验，结果在第14届欧洲神经内分泌协会会议上报道。对162例患者给予帕瑞肽600μg（82例）或900μg（80例）皮下注射，bid。治疗6个月时，26%患者的UFC降至正常，同时患者的症状改善，包括血压、总胆固醇和体质指数（BMI）降低，大多数患者（91/103）的UFC降低。主要的不良反应是胃肠道反应，包括腹泻、乏力、腹痛、胆结石，比较基线与治疗后的胰岛素、胰高血糖素水平，发现帕瑞肽抑制胰岛素的分泌，对胰高血糖素影响不大，这可能解释39%的患者出现高血糖，18%出现糖尿病[22]。另外帕瑞肽还显著降低GH和IGF-1的水平，是否会导致GH的缺乏还需进一步观察。如果能通过批准，帕瑞肽将成为第一个治疗库欣病的新类别药物。另一个黄体激素受体拮抗药米非司酮（mifepristone）是第一个也是目前唯一的糖皮质激素受体拮抗药。有关米非司酮治疗库欣病的荟萃分析显示，在治疗1个月后，患者的临床症状缓解，包括血压下降和糖代谢改善，但是由于糖皮质激素受体阻断，使血ACTH和皮质醇水平上升，导致低钾血症，同时使肾上腺功能不足难以诊断和治疗。目前有待于大型前瞻性队列研究的进行，同时判断长期疗效[23]。

作者：胡红琳 王长江 单位：安徽医科大学第一附属医院内分泌科