肥胖与三阴乳腺癌关系的META分析

【摘 要】目的：从循证医学角度探讨肥胖与三阴乳腺癌发生率的关系，明确肥胖是否是促进三阴乳腺癌发生的危险因素。方法：应用meta分析的方法比较体重指数（BMI）大于30（试验组），体重指数小于30（对照组）的三阴乳腺癌的病例数，采用Revman5.0统计学软件，以比值比（OR）为效应量进行合并分析。结果：纳入9个有关肥胖与三阴乳腺癌关系的研究，共19507例病例，meta分析结果显示：BMI>30的肥胖患者三阴乳腺癌的发生率较对照组高，差异有统计学意义，[OR=1.28，95%可信区间为（1.16，1.40）]，合并效应检验z=5.19，P

【关键词】肥胖；三阴乳腺癌；meta分析

【中图分类号】R737.9 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0023-02

乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，不同类型的乳腺癌在生物学行为、临床病理特征及治疗效果等方面都存在很大差异。近年来，越来越多能够反映癌症治疗靶点和预后的标记物浮出水面。其中，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）已成为乳腺癌患者中免疫组化标记物常规检查项目，针对ER、PR、HER2的靶向治疗目前已取得很大进展。三阴乳腺癌为ER、PR、HER2均阴性的乳腺癌，是一类具有特殊生物学特征和临床病理特征的乳腺癌亚型。三阴乳腺癌具有侵袭性强，治疗手段有限，预后较差的特点[1-3]。因此，对三阴乳腺癌的病因学探索显得尤为重要。但目前，乳腺癌的病因尚不完全清楚，可能与以下因素相关：家族史和乳腺癌相关基因；生殖因素；性激素；营养及饮食，如中年后体重增加；环境因素等。为此我们全面搜索国内外肥胖与三阴乳腺癌发病相关的文献，并进行定量综合分析，运用循证医学的原理和方法，探讨肥胖与三阴乳腺癌的关系，明确肥胖是否是三阴乳腺癌发生的危险因素之一，为三阴乳腺癌的病因学探索及预防研究提供思路。

1 材料和方法

1.1 研究材料 采用计算机检索（1）中文：万方期刊全文数据库（2000-2011年）。（2）英文：PubMed（2000 -2011年） 、ScienceDirect （2000-2011年）、MEDLINE（2000-2011年）、EMBASE （2000 -2011年）。检索词为： 三阴乳腺癌、肥胖，英文检索词为：Triple-negative breast cancer 、Obesity

1.2 文献纳入标准 （1）研究对象为公开发表的肥胖与三阴乳腺癌关系的临床研究；（2）因所检索文献均为欧美人群的研究，因此按欧美人群的肥胖标准为体重指数大于30定义为肥胖。研究设计为体重指数（BMI）大于30的为研究组，体重指数小于30的为对照组，两组均有具体三阴乳腺癌和激素受体阳性的人数；（3）对同一样本人群的多篇重复报道，选择最为详细的文献作为研究对象。

1.3文献排除标准：（1）无具体人数的文献；（2）综述类文献；（3）病例少的个案报道。

1.4统计方法 采用Review Manage 5.0系统评价软件进行Meta分析，然后对入选研究采用Q检验方法进行异质性检验，若P0.05说明不存在异质性，选用固定效应模型（fixed effect model）；若P

2 结果

2.1 纳入研究的情况 把有关肥胖与三阴乳腺癌关系的中外文献按照纳入和剔除标准进行分析，经核对后最终纳入研究的中外文献共计9篇，共积累病例19507例，其中研究组4390例，对照组15117例。

2.2发表偏倚的评估 图1可见，漏斗图上的点是围绕各独立研究效应点估值大致对称地散开分布的，说明本研究发表偏倚不大。

图1 9个纳入研究的倒漏斗图

2.3合并效应量估计 如图2所示，经Q检验，x2=13.98，df=8，I2指数=43%，P=0.08，说明入选的研究为同质性，选用固定效应模型，OR为1.28，95%可信区间为（1.16，1.40），合并效应检验z=5.19，P

图2 肥胖与三阴乳腺癌关系采用固定效应模型的meta分析森林图

2.4敏感性分析 为了判断meta分析结果的稳健性，进行固定效应模型与随机效应模型之间结果的比较，采用随机效应模型进行合并效应量统计分析，如图3所示，随机效应模型OR为1.29，95%可信区间为（1.11，1.50），合并效应检验z=3.38，P

图3肥胖与三阴乳腺癌关系采用随机效应模型的meta分析森林图

3 讨论

三阴乳腺癌是一类具有特殊生物学特征的乳腺癌亚型。据统计，TNBC约占全部乳腺癌患者的12%～24%[13，14]。Rakha[15]等研究表明，三阴乳腺癌的生物学特征有：肿瘤体积大、病理类型多为导管癌、组织学分级较高、肿瘤细胞多数表达CK5/6和基底细胞角蛋白（CK17）、P一钙黏蛋白（P―cadherin）、EGFR和p53，较少表达雄激素受体（AR）、E-cadherin、细胞周期蛋白 （cyelin D）。已有的研究表明，通过病理特征分析，三阴乳腺癌组织学分级和细胞增殖比例均较高，干细胞因子受体c（c―Kit）多为阳性[16-17]。，

三阴乳腺癌与基底样乳腺癌具有一定相关性。基底样乳腺癌与三阴乳腺癌相关联，因为两者在mRNA和蛋白表达水平上十分相似[18]。三阴乳腺癌和乳腺癌易感基因（BRCA1）相关性乳腺癌也具有一定关联。已有的研究表明，80%一90%的BCRA1相关性乳腺癌为三阴乳腺癌[19]。BRCA1基因参与执行多种生理代谢功能，在同源重组修复双链 DNA 损伤过程中起重要作用，BRCA1缺失或突变会导致细胞基因组的不稳定性和肿瘤易感性[20]。此外，生殖因素；营养及饮食，如少年时期高热量饮食是生长发育加速，中年后体重增加；环境因素等均会导致乳腺癌的发生，但更详尽发病机制还有待进一步的深层研究。

本研究meta分析结果表明，9个有关肥胖与三阴乳腺癌关系的研究，资料经异质性检验，证明具有同质性（I2指数=43%，P=0.08），选用固定效应模型，OR为1.28，95%可信区间为（1.16，1.40），合并效应检验z=5.19，P

参考文献：

[1] Nielsen T O，Hsu F D，Jensen K，et a1.Immunohistochemical and clinical characterization of the basal―like subtype of invasive breast carcinoma [J]. Clin Cancer Res，2004，10（ 16）：5367― 5374.

[2] Banerjee S，Reis―Filho J S，Ashley S，et a1.Basal―like breast carcinomas：clinical outcome and response to chemotherapy[J].J Clin Pathol，2006，59（7）：729-735.

[3] Carey L A，Dees E C，Sawyer L，et a1.The triple negative paradox：primary tumor chemosen sitivity of breast cancer subtypes [J].Clin Cancer Res，2007，13（8）：2329―2334.

[4] Dolle JM， Daling JR， White E et al （2009） Risk factors for triple-negative breast cancer in women under the age of 45 years.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18（4）：11571166

[5] Gaudet MM， Press MF， Haile RW et al （2011） Risk factors by molecular subtypes of breast cancer across a population-based study of women 56 years or younger. Breast Cancer Res Treat130（2）：587597

[6] Kwan ML， Kushi LH， Weltzien E et al （2009） Epidemiology of breast cancer subtypes in two prospective cohort studies of breast cancer survivors. Breast Cancer Res 11（3）：R31

[7] Millikan RC， Newman B， Tse CK et al （2008） Epidemiology of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat 109（1）：123139

[8] Phipps AI， Malone KE， Porter PL et al （2008） Body size and risk of luminal， HER2-overexpressing， and triple-negative breast cancer in postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17（8）：20782086

[9] Stead LA， Lash TL， Sobieraj JE et al （2009） Triple-negative breast cancers are increased in black women regardless of age or body mass index. Breast Cancer Res 11（2）：R18

[10] Trivers KF， Lund MJ， Porter PL et al （2009） The epidemiology of triple-negative breast cancer， including race. Cancer Causes Control 20（7）：10711082

[11] Vona-Davis L， Rose DP， Hazard H et al （2008） Triple-negative breast cancer and obesity in a rural Appalachian population.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17（12）：33193324

[12] Yang XR， Chang-Claude J， Goode EL et al （2011） Associations of breast cancer risk factors with tumor subtypes： a pooled analysis from the Breast Cancer Association Consortium studies.Natl Cancer Inst 103（3）：250263

[13] SΦrlie―T，Perou CM，Tibshirani R，et a1.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications [J]. Proc Nail Arad Sci USA，2001， 98（19）： 10869.

[13] Foulkes WD，Stefansson IM，Chappuis PO，et a1.Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer[ J] J Nail Cancer Inst，2003，95 （ 19 ）：14 82.

[14] Rakha E A.Ellis IO.Triple―negative/basal―like breast cancer：review [J].Pathology，2009，41（1）：40.

[15] Rakha EA，E1-Sayed ME，Green AIL Prognostic marker in triple―negative breast cancer[J].Cancer，2OO7，109（1）：25

[16] Dent R，Trudeau M，Pritchard KI，et a1.Triple―negative breast cancer：Clinical features an dpatterns of recurrence[J].Clin Cancel Res，2007，13（15）：4429

[17] Herr A，Gluz O，Ting E，et a1.Bidosieal characte istics in triple negatve high risk breast cancer and their clineal implications[J].ProcAm Soc Clin Oneal，2006，24： 20032

[18] Sorlie T，Tibshirani R，Parker J，et a1.Repeated observation of breast rumor subtypes in independent gene expression data sets[J]. PNAS，2003，100：8418

[19] West H，Franklin W A，McCoy J，et al.Gefitinib therapy in advanced bronchioloalveolar carcinoma ：Southwest oncology group stady s0126[J].Clin Oncol，2006，24 （12）：1807

[20] Turner N，Tutt A，A shwonh A. Hallmarks of BRCAness’insporadic cancer [J].Nat Rev Cancer， 2O04，4：814

作者简介：

曹宇华，女，1978年生，籍贯：湖南省沅江市，学位：硕士，学历：大学本科。2001年毕业于广西医科大学临床医学系，毕业后在广西壮族自治区人民医院肿瘤科工作至今。