抗抑郁中药新药研发进展

[摘要]抑郁症严重危害人类身心健康，世界卫生组织预测到2020年抑郁症将成为非正常死亡和残疾的第二大原因。目前抑郁症仍以药物为主治疗，但已上市抗抑郁药并不理想，因此开发疗效更高、特点明显、不良反应更少的新型抗抑郁药物是新药研发者追求的目标。该文归纳总结了目前已上市、处于新药研发及新药发现阶段的抗抑郁中药及天然药物，旨在为抗抑郁新药研发提供参考。

[关键词]抗抑郁药； 新药研发； 抗抑郁中药； 抗抑郁天然药物

抑郁症是一种危害严重的心境障碍。目前，世界上约有35亿人患有抑郁症，瑞典的发病率为616%，美国为445%，中国为302%[1]，然而每10万人中的精神病医生数量瑞典为4142，美国为779，而中国仅仅为153，表明国内对于抑郁症的治疗并不理想。最新的全球疾病负担调查显示，按照疾病所致伤残引起的健康寿命损失年（YLD）来计算疾病负担的话，抑郁症造成的健康寿命损失年为7 640万年，占总的疾病负担的103%[23]。因此，如何有效地防治抑郁症以及研发具有优良抗抑郁作用的新药不仅仅是医药工作者的研究重点，同时对于保护人类健康有着非常重要的意义。

1已上市抗抑郁药物

11抗抑郁西药

目前国内外上市的抗抑郁西药按照不同作用机制主要分为7类。即三环类药物（TCAs）、单胺氧化酶抑制类药物（MAOIs）、5HT再摄取抑制（SSRIs）、NE再摄取抑制（NaRIs）、NE、5HT双重再摄取抑制剂（SNRIs）、NE和特异性5HT能抗抑郁（NaSSAs）、5HT受体阻滞剂（SRIs）等[4]。

类别代表药物分代TCAs丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、地昔帕明第一代MAOIs苯乙肼、帕吉林、吗氯贝胺SSRIs氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明第二代SRIs曲唑酮、奈法作痛、阿莫沙平NaRIs瑞波西汀、米安色林第三代SNRIs文拉法辛、度洛西汀NaSSAs米氮平

目前上市的抗抑郁西药种类和机制有限，且都有一定的不足，如存在副作用，在治疗抑郁症的同时也威胁着患者身体其他功能的健康，或起效慢、有效率不高等。临床上在选用西药去治疗抑郁症时候要综合考虑治疗有效率、作用机制、选用剂量、副作用、药物相互作用等因素，并且对于一些复杂的抑郁症如双相多相抑郁、一种或多种疾病和抑郁的共病得不到理想的改善。

12抗抑郁天然药物

正是由于现有西药的缺陷和市场需求的紧迫性，国内外学者将目光转移到中草药的提取物，近年来发现了许多有抗抑郁作用的天然药物。

121路优泰贯叶连翘是藤黄科金丝桃属植物，在欧洲又名圣约翰草，是目前国内外学者研究最深入的抗抑郁植物药，其提取物是由德国威玛舒培博士药厂上市的抗抑郁药路优泰的主要成分，对单胺类神经递质的再摄取均有一定的抑制作用，还能改善抑郁伴发的焦虑情绪和睡眠障碍[5]。

122巴戟天寡糖巴戟天是双子叶茜草科巴戟天属的植物，有研究表明巴戟天醇可以显著降低大、小鼠强迫游泳实验的不动时间，表明巴戟天醇有一定的抗抑郁活性[6]；巴戟天寡糖对多种抑郁症动物模型都有较好的改善作用，可能是通过增加中枢神经系统5HT的浓度以及提高脑区神经营养因子的表达来发挥抗抑郁作用的[7]。目前，巴戟天寡糖胶囊已在北京同仁堂作为抗抑郁药物上市。

123莉芙敏片黑升麻，原产于北美东部，最早被北美原住居民用来治疗多种疾病，尤其是妇科疾病[8]。近年临床研究证实，黑升麻根茎异丙醇提取物莉芙敏，对于更年期综合征有着很好的改善效果，临床实验表明莉芙敏联用帕罗西汀可改善患者围绝经期症状，患者烦躁焦虑和抑郁症状也明显改善，效果优于单用莉芙敏，且安全性较好[9]。目前，莉芙敏片由德国夏菩天然药物制药公司生产上市，适应症为主要针对女性更年期抑郁等症状的治疗。

124复方八维甲睾酮胶囊人参，为五加科多年生草本植物，《神农本草经》中把人参列为上品，有“主补五脏，安精神，定魂魄，止@悸”的描述。有研究表明[10]，人参总皂苷对小鼠自主活动无显著影响，能明显对抗2种“行为绝望”模型小鼠的绝望行为，明显缩短不动时间。复方八维甲睾酮胶囊，由人参皂苷、维生素和氧化锌等21种有效成分组成，适应症为更年期综合症，症见抑郁、性格改变、孤僻多疑、失眠多梦等，已由海南绿岛制药有限公司生产上市。

由此可见，上市的抗抑郁天然药物较少，上市时间还不长，有关不良反应和副作用的报道较少，安全性可能优于西药，但有效性并未有较大突破。

13抗抑郁中药复方

中药复方适宜干预轻中度抑郁症，如逍遥散在改善CUMS大鼠抑郁样症状的同时，有着改善抑郁症鉴症、副作用小、复燃率低等特点。其中，从经典中医方剂的基础研究出发，阐明抗抑郁药效物质和作用机制，是研发现代抗抑郁中药新药的思路之一。目前，在药品说明书中的功能与主治上明确治疗抑郁的上市中药复方有4个。

131舒肝解郁胶囊由贯叶金丝桃和刺五加组成的中药复方制剂，为国家食品药品管理局于2008年批准的第一个用于临床治疗轻中度抑郁症的中药，目前由成都康弘药业集团股份有限公司生产上市。动物实验表明[11]，舒肝解郁胶囊能显著改善CUMS结合孤养诱导的抑郁模型大鼠的抑郁症状，其疗效与氟西汀相当，其抗抑郁机制可能为能够增加大鼠海马和mPFC区的pCREB和BNDF的表达，促进抑郁模型大鼠海马区神经细胞损伤的修复和或新生，重新调节神经递质水平有关。临床试验表明[12]，基于汉密尔顿抑郁量表评估，舒肝解郁胶囊组总有效率680%，安慰剂组290%；基于中医证候评估，舒肝解郁胶囊组有效率为590%，安慰剂胶囊组有效率为237%，舒肝解郁胶囊的抗抑郁疗效优于安慰剂，安全性与安慰剂相当。

132金香疏肝片上海双基药业有限公司自主研发的中药6类新药，由柴胡、香附、枳壳等12味常用中药组成，具有疏肝健脾、解郁安神之效，已经上市。药效学研究证明其对药物诱发的抑郁症有治疗作用，具有抗行为绝望作用，并有一定的保护和增强学习记忆功能。Ⅰ，Ⅱ期临床研究初步证明其治疗抑郁症（肝郁脾虚证）安全、有效[13]，2016年正在进行Ⅳ期临床试验。

133舒眠胶囊于2012年批准由贵州大隆药业有限责任公司生产，由酸枣仁（炒）、柴胡（酒炒）、白芍等8味中药组成，疏肝解郁，宁心安神，用于抑郁症睡眠障碍的治疗。临床试验表明[14]，舒眠胶囊联合帕罗西汀治疗抑郁症睡眠障碍优于单用帕罗西汀，且不增加ADR发生率，依从性好。

134安乐胶囊由柴胡、当归、川芎等8味中药组成，舒肝解郁，用于精神抑郁，失眠等适应症，由葫芦岛国帝药业有限责任公司生产上市。

由此可见，在说明书中明确适应症为抑郁症的上市中药复方较少，上市时间不长，更多是在适应症加入对于抑郁的中医辨证描述，体现出自己的一些特色，如安神、改善睡眠等。

2正处于新药研发阶段中药

目前，我国正处于新药研发阶段的抗抑郁中成药有舒郁胶囊、太子神悦胶囊、舒解乐颗粒、栀郁安神颗粒、解郁胶囊、消郁安神胶囊、贯郁解忧胶囊、安郁沛勃胶囊、优欣定胶囊、奥生乐赛胶囊等10个品种。另外，还有文献、专利等报道正在新药发现阶段的一些中药或天然药物。

张潇等：抗抑郁中药新药研发进展21舒郁胶囊

吉林修正药业开发的中药6类新药，2015年正在进行Ⅱ期临床试验。主要由柴胡皂苷、芍药苷、香附挥发油等组成，具有疏肝解郁、调畅情志的作用。动物实验研究表明：舒郁胶囊可有效纠正抑郁症模型大鼠（CUMS）的抑郁改变，海马中5HTR1A 介导的PKACREB 信号通路可能是作用靶点之一[15]；在血管性抑郁模型大鼠上可能具有抗血管性抑郁作用，其作用机制可能与降低大鼠脑内 5HT1AR，D2R，α2AR及 Apo E4 表达有关[16]。

22太子神悦胶囊

新疆华春投资集团有限公司开发的中药5类新药，于2014年开始进行Ⅲ期临床试验。文献报道其适用于轻、中度抑郁症，优先推荐用于气阴不足、心脾两虚证的患者[17]。在临床试验中，太子神悦胶囊显现出了治疗中度抑郁症的安全性和有效性。其治疗效果不但与目前常用的西药相当，而且副作用小、安全性好，凸显出其在治疗抑郁症方面的优越性[18]。

23消郁安神胶囊

重庆市中药研究院开发的中药6类新药，2013年开始进行Ⅱ期临床试验。其重用酸枣仁，佐以西洋参、茯神、远志、生地、知母、广藿香、石菖蒲等多味中药组成，用养肝血、舒肝气，益心脾、清虚热、安神除烦之法组成基础方拟治疗抑郁症。动物实验表明消郁安神胶囊能使抑郁模型大鼠（CUMS）的抑郁行为明显减少，机制可能与抗炎，抗氧化，减轻海马神经的损伤有关[19]。

24栀郁安神颗粒

北京同仁堂健康药业股份有限公司开发的中药62类新药，是以藤黄科植物贯叶金丝桃为主要原料制成的一种颗粒剂[20]，于2014年完成Ⅱ，Ⅲ期临床试验。主用于肝郁化火所致抑郁症，症见精神抑郁，心烦不宁，胸胁胀满，食欲不振，善太息，失眠或多梦，头痛目赤耳鸣，口苦咽干，大便秘结。

25优欣定胶囊

上海中药创新研究中心开发的我国精神类领域中第一个源于中药的1类单体化合物新药，是以人参类植物为原料经过半合成方法而获得[21]，2014年已完成Ⅰ期临床试验，2015年正在进行Ⅱ期临床试验。大量的临床前试验证明，优欣定具有高度的抗抑郁活性且与现有的抗抑郁药物不同的作用机制，其通过激活神经细胞的AKT激酶系统而达到神经细胞保护并有促进神经发生的作用，该作用机制与对抑郁症发病机制的最新研究甚为吻合。

26奥生乐赛特胶囊

中国科学院昆明动物研究所、昆明晶镖生物科技有限公司共同承担研发的中药1类新药，为首次从传统中药中发现具有显著抗抑郁作用的非含氮类天然小分子酚苷类活性成分[22]，2015年已完成Ⅰ期临床试验，2016年正在进行Ⅱ期临床试验。药效学研究表明奥生乐赛特抗抑郁症药效确切，作用机制新颖，有抗应激和调控突触可塑性的突出等特点，且可提高学习记忆能力。

27解郁胶囊

华润三九医药股份有限公司研制的中药5类新药，主要由紫苏叶提取物组成，已于2014年完成Ⅰ期临床试验。动物实验表明解郁胶囊可以改善抑郁模型小鼠的行为学表现，可改善抑郁模型小鼠海马神经元的形态结构，增加海马突触树棘突的密度，其通过加抑郁模型大鼠海马BNDF蛋白及CREB，AKT，GSK3β的磷酸化，从而对海马突触可塑性进行适当的调节，可能是其抗抑郁作用的分子机制之一[23]。

28贯郁解忧胶囊

南京立业制药股份有限公司研发的中药6类新药，2014年开始进行Ⅱ期临床试验。具有疏肝解郁、宁心安神的作用，主要用于中医辨证属肝郁脾虚证，症见忧郁不畅，胸闷胁胀，善太息，失眠多梦，脘痞，嗳气频作，不思饮食，月不调，舌淡，苔薄白，脉弦。

29安郁沛勃胶囊

苏州、上海颐华生物医药有限公司开发，2014年已完成Ⅰ期临床试验，2015年正在进行Ⅱ期临床试验。

210舒解乐颗粒

四川科伦药业股份有限公司开发，2014年在Ⅱa期探索性临床试验基础上，进一步评价舒解乐颗粒治疗轻、中度抑郁症（肝郁证）的有效性及安全性，为Ⅲ期临床试验提供依据。

综上，目前抗抑郁中成药在新药申报注册分类上，主要分为单体1类、有效部位5类和复方6类3种情况，趋向多样化；在辨证施治各有侧重，如疏肝、安神、宁心、健脾、清热、益气等；在药物组成上，主要集中于柴胡、贯叶金丝桃、人参等热点中药；在针对治疗抑郁程度上，虽未针对重度抑郁症，但针对轻中度抑郁症更加符合中医药早期干预复杂疾病的要求；在各自的特色上，进入临床阶段的抗抑郁中药在药效、作用机制、适应症、安全性、分子结构等方面都有着自己独特的一面。因此如何开发出具有自己独特特点的抗抑郁新药，走出中医药治疗复杂疑难疾病的特色之路，是以后抗抑郁新药研发的大趋势。

3处于新药发现阶段的抗抑郁中药

中医药在防治抑郁症方面有着丰富的经验，从中草药中寻找和研制具有良好抗抑郁作用的药物，一直以来都在受到研究者的重视，近几年来从中药中研发抗抑郁药物的基础研究、专利、文献报道都在逐年增多。

31越鞠丸

由苍术、香附、川芎、神曲、栀子组成，临床上广泛以此方为基础，加减变化治疗原发性抑郁症，中风后抑郁症，更年期抑郁症，以及不同程度睡眠障碍的不寐证，均有显著疗效[24]。动物实验表明，越鞠丸石油醚部位对其小鼠悬尾的行为绝望行为产生快速抗抑郁作用，机制可能与 BDNF 及其受体 TrkB 的激活相关[25]。

32甘麦大枣汤

甘麦大枣汤可以改善CUMS模型大鼠抑郁行为，并揭示这一改善作用可能是通过影响脑区单胺类神经递质的含量来发挥抗抑郁作用。并有研究表明，甘麦大枣汤治疗抑郁症的中医机理为补益心肝脾肺之气，调和气血而精神治、悲忧解[26]。

33柴胡疏肝散

柴胡疏肝散能够改善CUMS模型大鼠的抑郁状态，通过代谢组学技术分析得出，柴胡疏肝散可能是通过调节糖、氨基酸、脂质的代谢发挥抗抑郁作用；另外，研究表明柴胡舒肝散有着对消化系统的改善作用，如可增加慢性激怒应激大鼠胃窦平滑肌动力和改善脑肠肽水平，有可能在抗抑郁治疗上发挥着重要作用[27]。

34四逆散

通过CUMS和FST试验，表明四逆散具有显著的抗抑郁作用；网络药理学研究表明四逆散的315个化学成分中有263个能够作用于抑郁症的19个靶点，通过调控第二信使G蛋白偶联受体转导通路、cAMP环核苷酸系统、神经系统及其递质、免疫炎症反应、神经内分泌、钙离子及其他离子转运等多途径、多靶点发挥抗抑郁作用[28]。

35开心散

刘屏等研究发现，开心散能够有效减少FST试验中大、小鼠的不动时间，可以显著增多5HTP诱导的小鼠甩头次数，可明显改善 CMS大鼠的抑郁行为，表明其具有确切的抗抑郁作用。其多成分、多途径、多靶点的其抗抑郁作用主要集中在影响单胺类神经递质、神经营养因子和神经细胞保护作用方面[29]。

36复方柴归方

为古方逍遥散经过药效学筛选、化学成分指纹图谱分析、临床实验化裁得到，由柴胡、当归、白术、白芍、甘草、薄荷6味中药组成。多种抑郁模型试验结果表明复方柴归方具有显著的抗抑郁作用[3031]；且柴归给药后无文拉法辛在治疗抑郁症的同时有引起大鼠排便粒数减少和含水量下降、胃肠功能降低、降低等副作用，并在一定程度上能增强大鼠胃排空和肠蠕动功能和改善抑郁大鼠降低和障碍现象；可明显改善CUMS抑郁大鼠伴发的焦虑情绪与学习和记忆能力下降；无停药反弹现象并能一定程度上降低抑郁二次发作的复燃率。结合代谢组学、网络药理学等组学技术发现其潜在抗抑郁靶点可能和神经递质转运体、代谢酶和受体、HPA/T/G 轴分泌激素、免疫相关因子等相关[32]。

综上，抗抑郁中药研发主要来源于古方或从临床经验中挖掘，如逍遥散、开心散、半夏厚朴汤、百合地黄汤等，在治疗抑郁症中充分体现了中药多靶点、多机制协同作用及整体调节等特点，这些将会是抗抑郁中药新药研发的源泉。

4结语和展望

抑郁症是一种常见且易被忽略的精神疾病，医学界认为大多数人在一生的某个时段中都会患有抑郁症，区别在于症状轻重而已。因此，抑郁症作为一种复杂的重大疑难精神疾病，未来抗抑郁药发展机会众多。

首先，数据显示我国抑郁症患者人数已经达到了9 000万，然而在国内抑郁症并未引起重视，治疗比例只有10%[33]，2011年我国抗抑郁药市场销售额为261亿元，仅占全球销售额的2%，这也表明目前我国抗抑郁药市场有着巨大的开发空间，是一个没有被充分开发的“金矿市场”；其次，我国国内现有抗抑郁药物品种少、缺少复方制剂产品、缺少相关衍生物产品、缺少高端剂型[34]；最后，国家政策开始支持，在2015年6月，卫计委等部门联合的《全国精神卫生工作规划（2015―2020年）》中提到，我国抑郁症治疗率要在现有基础上提高50%，各地普遍开展抑郁症等常见精神障碍防治，未来5年我国将建立健全省市县三级精神卫生健康机构，70%以上的县设有精神障碍康复机构。

总之，在刚性需求和政策支持下，我国在对抗抑郁药物的研发上以及抗抑郁药物的市场价值上仍有很大的挖掘空间。本文针对目前已上市的抗抑郁西药、天然药物和中药复方制剂的现状，以及处于新药研发阶段、新药发现阶段的抗抑郁中药进行了综述，发现尽管目前临床正在应用或正在研发的抗抑郁药物种类越来越多，但是大多还是仅仅局限于缓解和改善抑郁症状的角度。考虑到抑郁症作为一种重大疑难疾病，是一种全身心的疾病，仅仅靠单一的针对抑郁症状的治，虽然的确会有着确切的抗抑郁效果，但是这种高选择的药物作用在复杂系统疾病上，往往会引发该疾病系统中另一相关蛋白的激活，进而产生各种毒副作用、耐药性等等。因此，未来抗抑郁药物研发的趋势在于要开发在具有明确抗抑郁药效基础上，或有着自己独特药效特点，或有着新型的抗抑郁作用机制，或针对特殊病情，或有着新的适应症，或具备副作用相对较小、多靶点、多功效等优点，这样的新药才会有着广阔的市场前景。

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