来氟米特治疗顽固性局灶节段性肾小球硬化肾病综合征患者的研究

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是成人原发性肾病综合征中的常见病理类型，基本治疗药物为糖皮质激素和/或细胞毒性药物［1］。但单纯使用激素疗效极差，70%以上患者经足量激素治疗8周无效或依赖激素，或频繁复发，且可出现肾功能的减退，称为难治性肾病综合征。常用的细胞毒性药物如环磷酰胺、环孢素A和硫唑嘌呤的不良反应较多，可引起肝肾损害、骨髓抑制和易致感染。来氟米特（商品名爱若华）作为特异性抑制嘧啶合成的新型免疫抑制剂，能够用于难治性肾病综合征的治疗，但病理类型多为微小病变型肾病、系膜增生性肾炎局灶硬化型，少数为膜性肾病和膜增生性肾小球肾炎［2］以及IgA肾病［3］，但其病理类型为FSGS，临床表现为对激素和多种免疫抑制剂治疗无效的难治性肾病综合征的患者尚未见系统研究。本文就来氟米特与激素合用治疗激素合用其他免疫抑制剂无效的FSGS肾病综合征24周的有效性及安全性进行了研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2008年5月至2011年6月在同济大学附属同济医院肾内科住院，临床资料完整，诊断为肾病综合征并经肾穿刺取活组织检查确诊为FSGS，经正规的激素治疗和/或各种免疫抑制剂（环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素A）治疗3个月以上无显效的肾病综合征患者，均经MDRD公式计算，诊断为慢性肾脏病（CKD）2～4期，排除继发性病因引起的FSGS。根据患者具体情况分别使用了血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，以及血小板聚集抑制剂，两组间病例使用程度无差别。此后长期门诊专人随访。

本研究经同济大学附属同济医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署治疗知情同意书。

1.2 分组及研究方法

符合条件并完成随访的FSGS肾病综合征患者40例，男性22例，女性18例，年龄20～68岁，（42.3±15.8）岁，中位年龄为45岁。随机（随机数字法）分入2组，即对照治疗组（C组）和来氟米特联合激素治疗组（L组），每组20人。L组在保留激素、停用原用的免疫抑制剂的同时，加服来氟米特（10 mg/片，中美苏州长征-新凯制药厂生产，国家准字号X20000550）40 mg/d连用4 d，第5天起改为来氟米特20 mg/d持续服用。2个月后来氟米特减量为20 mg/d，10 mg/d，隔日1次。再减为10 mg/d维持。两组类固醇激素（泼尼松）初始剂量均为0.5 mg/（kg·d）早上1次顿服，6～8周开始减量，每周减5 mg，减至10～20 mg/d维持。C组原有的免疫抑制剂剂量和用法均维持不变。如患者治疗过程中肾病综合征缓解，来氟米特原剂量均继续使用1个月后逐渐减量。

1.3 观察指标及疗效判断标准［4］

用药前与用药后每两周末检测24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、肝功能、肾功能以及血常规，据MDRD公式求出估算的肾小球滤过率（eGFR）。总疗程6～21个月，（24.0±8.3）周。

疗效判定：（1）显效 尿蛋白定量较基线减少50%以上，血白蛋白较基线升高50%以上，eGFR升高50%以上；（2）有效 尿蛋白定量减少但未减少达基线值的50%，血白蛋白有所升高但未较基线值升高达50%，eGFR升高未达基线值的50%；（3）无效 尿蛋白定量无显著减少，血白蛋白无明显升高甚至下降，血肌酐值升高，eGFR无升高甚至继续下降。

1.4 统计学方法

计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，两组之间比较采用两独立组间的成组t检验，两组间一致性比较应用Fisher’s精确概率计算，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 入选患者一般资料

共有40名患者参与该项临床研究，两组患者年龄、性别构成、体质量匹配，24 h尿蛋白排泄量、血浆白蛋白水平，以及血清肌酐、eGFR和血脂水平大致相当，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 尿蛋白排泄量的变化

治疗4周时，L组患者24 h尿蛋白排泄量开始减少，由治疗前的（6.58±2.19）g下降至（5.02±2.56）g；C组患者无明显变化。随着治疗时间的延长，L组患者24 h尿蛋白排泄量进一步减少，第8周、16周和24周末尿蛋白定量分别为（3.72±1.69）g、（1.98±0.42）g和（1.32±0.27）g；而C组患者上述各时间点尿蛋白排泄量无明显变化，L组和C组数据比较差异具有统计学意义（P

2.3 血清白蛋白水平的改变

药物治疗后，L组患者血清白蛋白水平开始升高，由治疗前的（19.2±5.8）g/L升到4周时的（23.4±7.6）g/L，C组患者无显著变化。随着治疗时间的延长，L组血清白蛋白水平进一步升高，第8周、16周和24周末分别为（25.3±4.4）g/L、（35.6±7.5）g/L和（37.6±10.1）g/L，而C组患者上述各时间点血白蛋白水平无明显变化，L组和C组数据相比差异具有统计学意义（P

2.4 肾病综合征缓解情况

肾病综合征总的缓解率（完全缓解率，CR和部分缓解率，PR之和）L组和C组治疗后4周、8周、16周和24周分别为（5% vs.0%）、（30%vs.5%）、（50%vs.15%）和（60%vs.15%），各时间段两组缓解率差异具有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.5 肾功能改变（血清肌酐）

两组患者基线血清肌酐水平相近，L组和C组分别为（266.5±105.3）μmol/L和（268.9±117.8）μmol/L。治疗后4周、8周、16周和24周L组肾功能逐渐下降，分别为（260.8±118.3）μmol/L、（234.1±87.6）μmol/L、（198.4±76.2）μmol/L和（135.3±47.3）μmol/L；C组血清肌酐则无明显改善，呈进行性升高的趋势，4周、8周、16周和24周分别为（270.7±109.6）μmol/L、（282.9±88.3）μmol/L、（301.4±116.7）μmol/L及（324.4±78.8）μmol/L。两组间自第8周起差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见图3。

2.6 不良反应

整个研究过程中两组患者肝功能总体保持稳定，血清胆红素、草氨酸氨基转移酶均在正常范围内，C组有1例患者出现一过性血清丙氨酸氨基转移酶升高1次，经保肝降酶等对症处理后肝功能恢复正常，未影响治疗方案的实施。L组1例发生支气管肺炎，经抗菌治疗后痊愈，继续免疫抑制治疗。2例出现血白细胞下降，低于2×109L-1，经给予升白细胞药物得以恢复。

3 讨论

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是肾病综合征的常见病理类型，治疗上采用糖皮质激素疗效较差，单用激素治疗FSGS肾病综合征已被证明不能有效降低蛋白尿。目前倾向于在使用激素的基础上合用免疫抑制剂，包括苯丁酸氮芥、CTX、吗替麦考酚酯［4］、环孢素A以及他克莫司；目前认为较有效的免疫抑制剂是吗替麦考酚酯、环孢素A（CsA）［4-5］ 以及他克莫司［6］。但两者的肝肾毒性和/或昂贵的价格使其广泛应用受到了限制。

来氟米特作为近年出现的抑制嘧啶合成的新型免疫抑制剂，口服吸收后在体内迅速转化为其活性代谢物A771726。该代谢物能可逆性地抑制嘧啶从头合成途径中的关键酶二氢乳酸合成酶，干扰核苷酸代谢，从而影响DNA和RNA的合成，并选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成，抑制NF-κB被激活而起作用，使活化的淋巴细胞增殖周期停留在G1期或S期［7］。另有研究证实，来氟米特不影响人粒细胞的吞噬作用，可通过下调内皮和单核细胞黏附分子的表达，抑制外周血单核细胞的跨内皮膜转运，从而减少单核细胞在炎症部位的聚集［8］ ，其免疫抑制作用是通过对淋巴细胞活化以及抗体产生的抑制而实现的。机制上目前认为与抑制炎性介质的合成与释放，抑制酪氨酸激酶活性，抑制环氧合酶的产生，抑制一氧化氮的生成，抑制与血管生成有关的内皮细胞功能，以及抑制中性粒细胞的趋化作用有关。

来氟米特起初主要用于治疗类风湿性关节炎［9］和狼疮性肾炎［10］和肾移植后抗排异反应［11］。近年来用于治疗难治性肾病综合征显示其良好的疗效，但报道病例其病理表现多为IgA肾病、微小病变性肾病、系膜增生性肾小球肾炎［2-3，12］，FSGS所致的肾病综合征比例较低。

本研究旨在了解来氟米特联合激素治疗FSGS肾病综合征的长期疗效及安全性；来氟米特的治疗期长达24周，为国内外所仅见，并与原先采用的免疫抑制剂联合激素治疗方案采用随机对照的研究。结果表明，来氟米特治疗自第4周起见效，治疗24周末L 组显效率 （显效率与有效率之和）明显高于未换用来氟米特的对照组，表明来氟米特是难治性肾病综合征患者免疫抑制剂治疗的有效补充。而就安全性来看，L组患者血白细胞减少，感染，肝酶升高等不良事件发生率，较C组并无明显增多。

本研究提示，来氟米特联合激素治疗FSGS肾病综合征，在小样本的研究中体现出其在其他免疫抑制剂无效的FSGS肾病综合征患者的有效性，且其不良反应较他克莫司等新型免疫抑制剂无明显增多，甚至减少，血药浓度也不需检测。提示来氟米特可作为FSGS难治性肾病综合征使用免疫抑制疗法的有效补充。其对此类患者长期疗效和安全性有待大样本、长疗程的多中心对照研究。

参考文献

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（收稿日期：2012-12-09）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.03.021

作者单位：322000 浙江省金华，浙江义乌復元医院内科（刘建琼）；浙江大学附属第二医院滨江院区肾内科（朱小利）；同济大学附属同济医院肾内科（原爱红、王春花、张昆、傅鹏）

通信作者：傅鹏， Email：

中华急诊医学杂志2013年3月第22卷第3期Chin J Emerg Med，March 2013，Vol.22，No.3

P310-P313