厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌二线和三线治疗疗效比较

[摘要] 目的 比较厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线和三线治疗的疗效差异。 方法 回顾性分析145例ⅢB期和Ⅳ期接受二线或三线厄洛替尼治疗的NSCLC患者，其中84例患者接受厄洛替尼二线治疗，61例患者接受厄洛替尼三线治疗。应用Kaplan-Meier法进行生存分析。 结果 厄洛替尼二三线治疗客观缓解率（ORR）分别为15.5%和13.1%（P = 0.690），疾病控制率（DCR）分别为61.9%和60.7%（P = 0.879），中位无进展生存期（PFS）分别为4.000个月和3.330个月（P = 0.334），中位总生存期（OS）分别为21.770个月和25.830个月（P = 0.461）。两组不良反应近似。结论 厄洛替尼用于晚期NSCLC二线治疗或三线治疗，两者疗效相当。大部分患者能够耐受其不良反应。

[关键词] 非小细胞肺癌；厄洛替尼；生存分析

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2012）29-0052-03

目前，肺癌在全球的发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中80%为非小细胞肺癌（NSCLC），大部分患者在确诊时已是晚期[1]。ECOG 1594[2]研究确定了第三代含铂两药方案在晚期NSCLC一线治疗的地位。OPTIMAL等[3]研究表明对于EGFR基因突变的晚期NSCLC患者，一线可以采用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。对于EGFR基因突变状态不明的患者，TORCH研究[4]证实了采用先化疗后靶向治疗患者的生存优于先靶向治疗后化疗的患者。由于临床上往往无法取得大多数患者足够的组织学标本做基因检测，因此难以确定他们的EGFR 基因突变状态，所以大部分患者选择在二线或二线以后采用分子靶向治疗。目前对于突变状况未明的患者，厄洛替尼在二线或三线治疗晚期 NSCLC的先后阶段不同是否会对患者疾病控制及生存预后产生不同影响还不明确。本研究回顾性分析145例EGFR基因突变状况未明的晚期NSCLC患者，用厄洛替尼二线和三线治疗，旨在比较厄洛替尼先用还是后用对疾病控制及生存预后的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2005年1月1日～2012年5月30日就诊于浙江省肿瘤医院具有完整随访资料的ⅢB和Ⅳ期晚期 NSCLC 患者，既往接受一线或二线治疗失败后，共有145例患者在二线或三线治疗时使用了厄洛替尼150 mg每天1次口服治疗，其中二线使用厄洛替尼患者84例，三线使用厄洛替尼治疗61例。临床特征分布见表1。患者性别、年龄、吸烟史、分期、病理类型、PS评分等一般特征比较差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）。

表1 厄洛替尼在二三线晚期 NSCLC 治疗中患者一般特征比较[n(%)]

1.2近期疗效评价

厄洛替尼治疗1个月后进行CT及其他影像学检查，评估疗效，对于疗效稳定或有效的患者，每两个月复查1次CT及其他影像学检查。根据RECIST 1.1评价疗效[5]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（CR +PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。疾病控制率（DCR）＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.3随访和生存分析

采用门诊、电话或书信方式的随访，末次随访时间为 2012年6月16日。无进展生存期时间（PFS）定义为患者自接受厄洛替尼治疗开始至明确至疾病进展的时间，总生存时间（OS）的定义为患者从一线治疗开始时间至患者死亡或末次随访的时间。

1.4不良反应评价

每1～2个月查血常规、生化常规，随访记录毒性反应。根据美国国立癌症研究院通用毒性标准（CTC 3.0）评价不良反应（0～4度）[6]。

1.5 统计学分析

应用 SPSS 17.0 软件进行统计学分析。一般特征、疗效和毒性反应比较采用χ2检验。PFS和OS采用Kaplan-Meier法分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1近期疗效及远期生存

84例接受厄洛替尼二线治疗的患者中，无CR患者，PR 15.5%，SD 46.4%，PD 38.1%，0RR为15.5%，DCR 为61.9%；61例接受厄洛替尼三线治疗的患者中，无CR患者，PR 13.1%，SD 47.5%，，PD 39.3%，0RR 为 13.1%，DCR为60.7%（表2），两组差异均无统计学意义。中位PFS分别为4.000月（95%CI 1.471～6.529）和3.330个月（95%CI 1.985～4.675） （P = 0.334），中位OS分别为21.770个月（95%CI：18.454～25.086）和25.830个月（95%CI：19.077～32.583）（P = 0.461），差异均无统计学意义。见表2及图1、2。

表2 厄洛替尼在二三线治疗中的疗效比较[n（%）]

图1 厄洛替尼在二三线治疗中的PFS比较

图2 厄洛替尼在二三线治疗中的OS比较

2.2 毒副反应

不良反应中主要为皮疹和腹泻。其中二线厄洛替尼治疗中1例患者因皮疹不能耐受而换药，还有1例患者因皮疹严重而逐渐减量至50 mg每天1次口服治疗。三线治疗中1例因乏力严重，不能耐受而停药。厄洛替尼在二三线治疗中Ⅰ～Ⅳ皮疹发生率分别为：60例（71.4%）和46例（75.4%）；Ⅲ～Ⅳ皮疹发生率分别为10（11.9%）和8（13.1%）。Ⅰ～Ⅳ腹泻发生率分别为38（45.2%）和31（50.8%）；Ⅲ～Ⅳ腹泻发生率分别为： 5（5.9%）和5（8.2%），差异均无统计学意义（P > 0.05）。其余不良反应：乏力、间质性肺炎、肝功能损害差异也均无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

分子靶向治疗药物的问市为晚期肺癌治疗开辟了一条新途径。厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼是目前临床中被准用于晚期NSCLC治疗的口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，其通过与ATP竞争性结合EGFR的胞内部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并且减少EGFR的自身磷酸化作用，阻断了EGFR基因下游的信号传导而起到抑制肿瘤生长的作用。BR21[7]研究显示：在晚期NSCLC二三线治疗中厄洛替尼的疗效明显优于安慰剂，同时可明显改善患者的生活质量。TITAN[8]研究纳入的含铂一线化疗失败的患者，随机分为厄洛替尼或多西他赛或培美曲赛治疗，结果显示：厄洛替尼中位总生存与化疗组相当。目前该药已被批准用于二三线治疗晚期非小细胞肺癌，并且NCCN指南指出在二线及二线以上使用厄洛替尼时，可以不依据肿瘤基因的突变状态。

本研究结果显示，厄洛替尼二线与三线治疗比较，两组ORR分别为15.5%和13.1%（P = 0.690），DCR分别为61.9%和60.7%（P = 0.879），PFS分别为4.000个月和3.330个月（P = 0.334），OS分别为21.770个月和25.830个月（P = 0.461）。两组毒副作用近似，均可耐受。既往Aoki T等[9]回顾性分析了67例厄洛替尼在晚期NSCLC治疗复治患者中的疗效，结果显示：无论患者是二线还是三线及四线治疗其ORR、DCR、PFS和OS的差异均无统计学意义（P > 0.05），毒副作用均可耐受。宋正波[10]报道的106例晚期NSCLC患者接受吉非替尼二线和三线治疗的结果表明，ORR分别为17.7%和11.4%（P = 0.665），DCR分别为48.4%和54.5%（P = 0.822）。中位FPS为2.9和3.2个月（P = 0.757），中位OS分别为24.0和21.0个月（P = 0.524），两组差异也无统计学意义。上述报道研究结果与本研究结果相似，说明在晚期NSCLC患者中基因突变未明的患者中，TKI靶向治疗无论是二线还是三线治疗，两组生存差异均无统计学意义。毒性作用主要为皮疹和腹泻，与厄洛替尼的作用机制有关，毒性作用也会不因为治疗阶段延长而增加，大部分患者能够耐受相关的不良反应。

本研究结果显示，厄洛替尼二线治疗的中位PFS分别为4.000个月，三线治疗的中位PFS为3.330个月。本研究PFS较BR21研究报道厄洛替尼组2.2个月长，可能因为本研究入组的患者为亚洲东方人群，基因突变率较西方人群高，对靶向治疗疗效更好。

本研究结果显示厄洛替尼在晚期NSCLC二三线治疗的中位OS分别为21.770个月和25.830个月。OPTIMAL[3]研究晚期NSCLC的EGFR突变患者一线治疗中厄洛替尼比吉西他滨联合卡铂在无进展生存期、客观有效率及耐受性方面具有优势，厄洛替尼组和化疗组中位生存时间分别为22.69和28.85个月（P = 0.69），总生存未见统计学差异，可能与后续治疗有关。其中，仅接受化疗，仅接受厄洛替尼和接受厄洛替尼和化疗的患者的生存分析显示，三组中位生存时间分别为11.7个月、20.67个月和30.39个月。这表明，对于一线治疗采用化疗的患者，如果能够进入后续治疗，生存时间明显延长。本研究患者为经过化疗后在用靶向药物，能经过多线治疗，故有生存获益优势，OS时间也较长。本研究三线的中位OS较二线长，可能是因为三线患者能够接受更多线治疗，二线厄洛替尼治疗患者部分患者未能进入三线治疗，但两者总体差异未见统计学意义。

本研究显示，厄洛替尼可用于晚期NSCLC二线治疗或三线治疗，两者疗效相当。大部分患者能够耐受其不良反应。在晚期NSCLC基因突变未明情况下，临床上可以考虑在二线或三线采用分子靶向治疗。因本研究为回顾性研究，我们期待能够基于分子靶标检测的大样本前瞻性的临床研究，为临床的晚期非小细胞肺癌治疗提供更高级别的循证医学证据。

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[10] 宋正波，虞永峰，陈智伟，等. 晚期非小细胞肺癌吉非替尼二线和三线治疗的疗效比较[J]. 肿瘤，2011，31（1）：53-57.

（收稿日期：2012-08-14）