酒精对大鼠脑组织损伤的研究进展

作者单位：241001 安徽省皖南医学院

通讯作者：吴明

【摘要】 酒精滥用和酒精依赖严重影响人类的健康，可造成多器官受害，其中大脑损伤尤应受重视。本文从行为学、病理学、血液生化学、影像学、脑电图、脑地形图几个方面的表现来阐述大鼠慢性酒精染毒的最新研究动态。

【关键词】 慢性； 酒精中毒； 大脑； 组织损伤

Research advances of alcohol tissue damage of rats LIU Chun-hong, WU Jian-ming. Forensic of Wannan Medical College,Wuhu 241000,China

【Abstract】 Alcohol abuse and alcohol dependence seriously affected human health ,which can cause many organs damage , especially brain injury. In this paper, to illustrate the latest research developments of rats chronic alcohol exposure in behavior、 blood chemistry、imaging、EEG、brain mapping.

【Key words】 Chronic； Alcoholism； Brain； Tissue injury

酒精中毒在世界上许多发达国家已成为严重的社会问题。饮酒时间和数量达到一定程度，饮酒者因酒精依赖而出现的戒断症状与酒精中毒相关的健康问题日益显著，对社会和家庭关系造成极大的不良影响。饮酒对生理和心理直接影响的评估，严重标准为社会功能受损。病程标准除残留性或迟发性精神障碍之外，精神障碍发生在精神活性物质直接效应所能达到的合理期限内［1］。酒精对脑组织有明显的损害作用，尸检发现27%长期饮酒者显示小脑变性［1，2］。慢性酒精中毒可造成多器官受害，其中大脑损伤尤受重视。酒精中毒者均出现不同程度的学习和记忆障碍，甚至痴呆，行为异常。

1 行为学表现

动物实验显示，大鼠灌胃两周后相继出现一系列异常表现，毛发干枯、杂乱无光、脱落、倦怠、纳差、进食量少、营养不良、消瘦、大便稀溏。快速奔跑时有定向力障碍，同侧霍纳氏征，不明原因的摔倒，撞物体。约四分之一出现神经系统症状，肢体偏瘫。长期大量饮酒，95%的医用酒精配置成7.2%的酒精，给予大鼠自由饮100 d发现，喂养第7 d，饮酒组大鼠表现易激惹、躁动不安，喂养第14 d时恢复常态［3］。饮酒后会出现躯体或心理症状，如中毒、依赖综合征、戒断综合征、精神病性症状，及情感障碍、残留性或迟发性精神障碍等。戒断反应，因停用酒精或减少酒精引起精神障碍症状、躯体症状、轻者心慌不适、恶心、呕吐、食欲下降，重者震颤谵妄，甚至抽搐。精神症状：幻觉状态、妄想状态、意识障碍、震颤谵妄等认知功能障碍的主要表现形式。这说明长期大量饮酒对脑功能的影响突出在认知功能的损害，酒精导致的认知损害是生物、心理和社会诸多因素共同作用的结果，饮酒量和饮酒时程是其中重要的因素之一。

2 病理学改变

光镜检查显示，对照组大鼠脑组织无明显充血水肿,神经细胞无明显变性坏死，胶质细胞有灶性增生。酒精中毒大鼠脑组织明显充血水肿，神经细胞部分变性，尼氏体消失［4］。酒精对脑血流可产生两方面的影响，轻度酒醉在最初30～40 min内，出现脑血流轻微上升，而脑血管反应只出现于大量饮酒者但再经过60～90 min时，即或酒精已停止饮用，也出规脑血流减少、脑血管反应出现紊乱。当中度和严重程度酒醉时，不论在沉睡或吸收阶段，脑血流及脑血管反应均降低。变化的严重程度，取决于酒精中毒的程度。酒精中毒组大鼠额叶小动脉管壁轻度增厚，管腔轻度狭窄，内皮细胞部分脱落，内弹力膜出现皱褶厚薄不一，血管平滑肌细胞部分增生，胞质轻度浓染，外膜胶原纤维增生，血管周围间质轻度水肿。大鼠额叶大脑皮质各层神经细胞的数目均有所减少，细胞核轻度固缩，外锥体层神经细胞排列不规则，皮质有轻度水肿。大鼠海马内神经细胞排列不规则，神经细胞数目缺失，细胞体略增大，细胞核轻度固缩，部分呈空泡变性。大鼠小脑皮质的蒲肯野细胞外形不规则，胞体缩小变形，呈明显的三角形改变，突起不明显，细胞核固缩深染，结构不清晰,粒细胞层神经细胞减少,部分大鼠小脑皮质蒲肯野细胞明显减少,逐渐溶解及消失,隐约可见变性坏死的死亡细胞轮廓,又称为“鬼影细胞”,颗粒细胞层神经细胞也明显减少。大鼠小脑皮质中可见局限性的细胞间隙增宽,细胞排列紊乱,部分细胞萎缩表现为坏死软化病灶［5］。临床观察，长期饮酒者脑核磁共振成像有病理性改变，脑沟、外侧裂、蛛网膜下腔不同程度增宽、增深，两侧苍白球对称性低密度灶，体片状低密度影，边界清晰，桥脑密度减低无占位表现。严重者脑室扩大，脑室增深。脑干比例缩小，小脑上沟增深，并发症可显示脑梗和脑出血表现。

3 血液生化学改变

研究显示，在其他相同的条件下，随着饮酒时间的延长，降钙素基因相关肽（CGRP）逐渐降低。CGRP作为对缺血的敏感指标可用于脑缺血早期病情的估计，且给脑梗死治疗提供较可靠的治疗依据［3］。也有研究显示，酒精模型组脑组织匀浆中的肿瘤坏死因子（TNF）明高于显生理盐水对照组。TNF-α是使血管内皮细胞黏附分子表达上调的重要细胞因子,引起白细胞趋化,破坏血脑屏障,兴奋氨基酸受体,并刺激胶质细胞产生大量的NO,从而造成脑水肿。TNF-α在脑组织中含量的增高，可能与脑损伤的发生有密切关系［6］。较长时间灌喂小剂量酒精,大鼠脑细胞膜脂质过氧化物（MDA）含量明显增高,而超氧化物歧化酶（SOD）活性明显降低,说明灌喂小剂量酒精长达一定时间后,脑组织产生大量氧自由基,形成氧化与抗氧化之间的动态平衡［7］。β-EP是体内含量最多的内源性阿片肽,广泛存在于垂体、下丘脑、大脑皮层等各部位脑组织中,具有很强的中枢抑制作用。现已知酒精中毒后早期中枢兴奋症状，系由于酒精本身的作用，后期的中枢抑制症状，系由于酒精刺激各部位脑组织过量分泌β-EP所致［8］。研究还证明，创伤性脑损伤患者的脑脊液和血清中的β-EP含量明显增加,并被认为其参与了一系列的继发性脑损伤［9］，表明无论是单纯酒精中毒还是单纯创伤性脑损伤的模型大鼠,其血清中的β-EP含量均增高,说明酒精中毒和创伤性脑损伤都会刺激β-EP分泌增加,并导致中枢神经系统的损害。而在酒精中毒基础上再发生创伤性脑损伤,则大鼠血清中的β-EP含量比单纯酒精中毒或单纯创伤性脑损伤者更加增高。由此可以推断，大鼠在酒精中毒和创伤性脑损伤的双重打击下,其脑组织的损害程度比单纯酒精中毒或单纯创伤性脑损伤者更为严重。因而血清β-EP含量可以作为衡量脑组织的损害程度的指标之一［10］。研究表明，近亲酗酒的一致性显著增高，不同环境中的同卵孪生者之间也有很高的一致性，显示遗传因素有重要影响。

4 影像学的表现

酒精是一种麻醉剂，对脑部组织亲和力较大，长期饮酒可出现不可逆的神经系统损害。近年来CT证实，嗜酒者60%～80%有脑萎缩，表现为脑室扩大、脑皮质沟宽［11］。观察32例酒精中毒患者的脑CT，其中13例出现脑萎缩［12］。另有SPECT显示，慢性酒精中毒患者的大脑皮层和脑深部的白质结构rCBF均有明显的减少,占全部病例58.19%。其中最明显的区域为额叶，严重者脑室周围的rCBF也有减少。在Wernicke脑病伴Korsakoff综合征的慢性酒精中毒患者，rCBF减少更明显。病例TCD结果显示，慢性酒精中毒患者颈内动脉系统及椎动脉系统脑血流速度减慢，占全部病例53.18%与国内外学者的研究结果一致［11］。研究表明，慢性酒精中毒患者可有不同程度的脑萎缩（脑皮质与皮质下白质均有萎缩,且呈弥漫性,但以额叶最明显）、脑室扩大、两侧大脑半球间距增大、外侧裂增宽加深，并见脑室低密度病变及脑梗死等，亦表明慢性酒精中毒的脑损害弥漫而严重［13］。经治疗后,酒精中毒患者TCD、SPECT均有不同程度改善,且中青组明显优于老年组。说明慢性酒精中毒对老年患者脑血流速度及大脑局部血流量的影响较中青年明显,这可能与老年人代谢功能减退,肝解毒能力下降有关。但不论中青年还是老年患者，其CT无改变,说明一旦形成脑形态及结构的改变将是不可逆的。

5 脑电图，脑地形图的表现

脑电图、脑电地形图可作为慢性酒精中毒诊断和治疗的观察指标。有人观察慢性酒精肝患者的脑电地形图及显著概率图发现，在中额叶区有明显的δ波不对称（以右额部多见），右后颞区及δ、β频带的额区,有很多的慢波活动及α节律、β节律活动减少，功率比的显著概率图显示θ及β最优势。各脑区δ及θ活动百分比高于正常人，δ及θ活动绝对功率值也高于正常人,α活动百分比也低于正常人，α绝对功率值在大部分脑区低于正常人，显示脑神经细胞功能的低下及脑神经细胞的退行性变化。综上所述，脑电地形图异常率均在86.1%，主要为弥慢性损害，可能有局灶性改变以右额颞为主。其次，亚临床肝性脑病的脑细胞损害以弥慢性损害、局灶性加重（右额颞为易损害区为特点）。脑电图、脑电地形图可较早地观察到脑细胞损害的部位和程度，可动态观察治疗效果，且经济实用，这是CT和MRI所不能达到的［14］。

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（收稿日期：2011-01-03）