甘氨酸结晶控制

摘要：从结晶学的原理来探讨甘氨酸结晶控制。以尽可能控制好甘氨酸制备过程中晶体的数量和质量，提高甘氨酸质量和提取收率，从而使甘氨酸结晶后的生产操作简单，提高生产效率并节约生产能源，提高产品中甘氨酸的生物可用性、药剂稳定性与均匀性。

关键词：甘氨酸；结晶；晶体

中图分类号：Q503

文献标识码：A

面对新的工业需求及激烈的国际市场竞争的形势，开发新型工业结晶技术成为国际科技及工业界竞争的热点。由于国际工业界对于工业结晶基础数据与技术的封锁越加严密，且结晶技术专利价格异常昂贵，对于中国而言，必须加速开发自己的工业结晶新技术及其工业成果的转化。以结晶原理为基础，根据产品结晶的特性(如：温度、最佳过饱和度范围、PH值、杂质)分析，从而优化结晶工艺。

甘氨酸结晶工艺是排除菌体浓缩连续等电点，根据甘氨酸在pH5.97时的等电点性质，在该点附近直接采用一步等电点，从而可以最大地避免蛋白质等杂质对结晶过程的影响。根据晶体的自范性、各向异性和均匀性可知，在甘氨酸的结晶操作时，由于甘氨酸的溶解度与蛋白质等杂质的溶解度不同，从而使甘氨酸结晶而杂质留在溶液中；即使两者的溶解度相差不大，亦会由于晶格不同，而彼此分离。

1　从相与溶液饱和度分析甘氨酸结晶过程的控制

甘氨酸在其过饱和溶液中可以形成2种晶型，所以甘氨酸的水溶液系统是一个两组分三相系统，根据相律定律可知其自由度为1，如果压力稳定，则2种晶相与水溶液达到平衡的温度一定，即为相转变温度。就甘氨酸水溶液2组分(无其他杂质)而言，相转变温度是决定析出a或B晶体的决定因素，当温度低于相转变温度时，a相稳定，β相不稳定，过饱和溶液将主要析出a晶体。当温度低于某个限度，过饱和溶液只析出a晶体而不析出β晶体。在低于相转变温度的范围内，β晶相有向a晶相转变的趋势，即在温度低于相转变温度的情况下，饱和溶液中a和β晶相同时存在，由于β晶相不稳定易溶解，a晶相将长大。根据有关数据，甘氨酸水溶液的相转变温度为40℃，根据甘氨酸溶解度数据图分析，40℃时饱和曲线有明显的拐点。但是，系统中有大量的杂质，而且溶液的pH是5.97，故实际生产的系统温度应该

2　从晶体成核与晶体成长理论，分析甘氨酸结晶过程的控制

结晶过程控制的主要操作是控制晶核形成及晶体的长大，晶核是晶体长大的前提，其数量将最终影响产品质量。从晶核的生存理论可知，由于晶体生长形态与其表面有很大关系，晶体生长的最终形态是使其表面能最小，而微小晶体的表面能比大晶体的表面能大，故在同一温度下微小晶体的溶解度高于粒度较大的晶体，在大量晶体存在的情况下，微小晶体溶解，而大晶体长大，直至小晶体完全消失。在流加过程中，可以通过暂停流加进行一段时间育晶，从而使小的不良的晶体可以慢慢溶解，使系统中的晶核数量减少，使得产品的粒度分布得到改善。提高产品的质量。

晶核的产生有2种，即初级均相与非均相成核和二次成核。一般甘氨酸的结晶则属于二次成核，又分为接触成核(机械摩擦引起)，和非接触成核(由于溶液的饱和度过大而引起结晶系统的自发生成)。在实际生产中，考虑成本因素，应选择机械摩擦起晶以使晶核数量充足，即用一台循环泵在流加池进行循环，通过机械能促使晶体接触成核，从而达到控制结晶系统的成核量，提高了结晶系统的稳定性。

晶体的生长是一个传热传质的过程，它的生长模型如图1所示。

从图1可知：①是对着三面凹角，该处受三个最近的质点吸引，引力最大；②对着两面凹角，该处受两个最近质点的吸引，引力较小；③对着一个面，仅受这一质点的吸引，引力最小。因此，靠近晶核的不稳定点必然首先排列于引力最大的①位置上，一个接一个，直至这一行列排完，再排相邻一行的②位置，一个接一个，最后排完这一层面网，再由③位置排起另一层面网，这样品面就平行向外推移长大。最后晶体长大形成平整的晶面、一致的晶棱和整齐的晶角尖。然而，晶面上过饱和度的差别破坏了这种生长次序。质点在完成一层排列前，晶面上过饱和度大的区域又开始了新一层的生长。晶体构造的完整性遭到破坏，使杂质进入晶体的可能性加大。

3　影响晶体生长的因素

处于晶核附近的不稳定高能质点，受到晶体质点的引力，放出能量，排列到晶核上以后，晶体周围的溶液就是一些溶质质点比较稳定的溶液，这些溶液好象一层膜一样包围着晶核，通常称这层膜为境界膜。这层境界膜就阻碍了其他不稳定质点向晶核靠近，不稳定的质点只好通过扩散作用来穿越界膜，而溶质在溶液中的扩散作用是由溶液间的浓度差所决定。境界膜溶液的浓度可认为是饱和浓度。故溶液的过饱和浓度的大小对溶质质点的扩散即对结晶速度影响很大。

影响晶体生长的因素主要为温度、pH值、杂质3个方面。

3.1温度的影响

温度本身的影响可以认为是改变晶体生长各个过程的激活能。晶体生长的过程极少是纯表面反应或者是纯扩散过程。一般在较低的温度下结晶过程是由表面反应控制。当温度升高时，生长速率加快，扩散作用就逐渐成为控制结晶过程的主要因素。在较高的温度下生长的晶体由于结晶质点排斥外来的杂质的能力增强，长出的晶体质量比一般比较低的温度下生长的晶体好些。

3.2pH值的影响

(1)pH影响溶液溶解度，使溶液中离子平衡发生改变；(2)pH改变杂质的活性，即改变杂质的络合或者水合状态，使杂质敏化或钝化；(3)pH改变晶面的吸附能力；(4)pH通过改变晶体各晶面的相对生长速度引起生长习性的变化，即发生相变。

3.3杂质的影响

3.3.1杂质进入晶体

有时晶体表面也可以键合杂质，特别是杂质质点与目的产物在晶格上相近时。相似性越大，杂质进入晶体就越容易，但是，当混入的杂质超过某一限度，常常会引起构造的不稳定。

3.3.2杂质被选择性地吸收

由于晶体的各向异性，杂质在晶体的不同晶面上经常发生选择性的吸附，这种吸附常常使某些晶面的生长受到阻碍，因而改变了各晶面的相对生长速度。选择性吸附还普遍具有饱和性，即当溶液中杂质含量超过一定浓度后，它对生长的抑制作用不再随浓度的增加而增大。

3.3.3杂质影响晶面对介质的表面能

从晶体生长的分子运动学出发，可以将杂质认为是各种生长过程的能量。如果杂质不能进入晶体，只能在溶液中和溶液相互作用，只能均匀地改变所有质点的结合能。表现为杂质对溶解度和晶体生长速率的影响，如果杂质进入晶体，则晶格场受到局部破坏，杂质在不同晶面上进入的情况不同，对各个晶面上质点结合能影响的程度也不同，结果改变了各个晶面的相对生长速率。

4　结论

结晶是一个重要的化工单元操作，在生物工业中也是一个应用十分广泛的产品分离纯化技术。除了常见的食盐、蔗糖、食品添加剂等产品外，在氨基酸工业、有机酸工业、抗生素工业中，许多产品最终往往以结晶形式出现的。因为结晶是同类分子或离子的规则排列，具有高度的选择性，因而结晶操作能从杂质含量相当多的发酵液或溶液中形成纯净的晶体。结晶产品外观优美，它的包装、运输、储存和使用都很方便。

如今在商业性大规模结晶过程中，不但要求晶体产品要有较高的产率和纯度，而且对晶形、晶体的颗粒和粒度分布也加以规定。而晶体的纯度的提高往往还要通过洗涤、过滤或离心等操作步骤。较好的晶形、晶体的粒度和粒度分布将有利于这些操作的完成。

而甘氨酸工业结晶过程中，较主要的困难之一是晶核生成速率过高，它容易导致晶体产品的粒度及粒度分布不合格。如何降低晶核生产速率，如何消除已生产的过量晶核，这是工业结晶器的结构设计和结晶操作时需要认真考虑对待的问题。本文从结晶的机理，诱发产生a型晶体的主要因素对a型晶体的形成进行探讨。