激素非依赖前列腺癌的治疗

【摘要】激素非依赖前列腺癌是前列腺癌的终末阶段,雄激素剥夺的内分泌治疗效果差,而雌二醇氮芥和紫杉醇为主的化疗能够明显的提高PSA缓解率、延长患者的生存时间,第三代的双磷酸盐唑来磷酸能够缓解骨转移的疼痛及减少骨转移引起的骨折等并发症,基因及免疫治疗是治疗激素非依赖前列腺癌的新方法。

【关键词】

激素非依赖;前列腺癌;治疗

前列腺癌发病率在美国居男性恶性肿瘤之首,占男性死亡原因的第2位。我国前列腺癌发病率逐年增高,原因与诊断水平提高和国人寿命延长有关,已经成为威胁老年男性健康的一个重要因素。

前列腺癌的自然病程分为PIN上皮内瘤、局限性疾病(localized disease-T1-2,No,Mo)、局部浸润性疾病(locally advanced disease-T3-4,No,Mo)、转移性疾病(advanced disease-N+,M+)、激素非依赖又称为激素拮抗前列腺癌(hormone refractory disease-),70%以上的前列腺癌患者在首次确诊时或因肿瘤已扩散至前列腺被膜外,或因年龄原因而不能行根治性手术,只能接受内分泌治疗。内分泌治疗的缓解时间只有18~24个月[1]。最终大多发展为雄激素非依赖前列腺癌(Hormone-Refractory prostate cancer,HRPC)。可能的机理是前列腺癌本身就存在激素依赖及非依赖细胞,雄激素剥夺的治疗(androgen deprivation therapy ,ADT)使非雄激素依赖癌细胞得到增长并且长期去雄激素治疗使雄激素受体不敏感有关[2]。

HRPC的经典定义为:血清睾酮维持在去势水平时前列腺癌仍然发生转移进展。美国国立前列腺癌治疗中心标准:抗雄激素治疗后至少随访两年,出现以下情况:①局部或全身症状明显加重;②肿瘤原发灶体积增大25%或以上;③骨转移灶或内脏转移灶增多;④连续3次前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)测定值为基值的 50%或以上(PSA基值为:对于雄激素去除初治无反应者,取治疗前最后1次PSA测定值作为基值;对于初治有效,PSA下降者,取治疗后3次PSA最低值的平均值为PSA基值;对于基值小于20ng/ml者,PSA测定值必须大于10ng/ml才能定义为肿瘤复发。)另外,Scher等首先报道“氟他胺撤退综合征”(Flutamidewithdrawal syndrome),即长期服用氟他胺的患者会出现PSA上升,病情恶化,停用氟他胺后,患者PSA又下降,病情可稳定3~5个月,也有超过两年的报道。可能的解释是肿瘤细胞变异后能够利用氟他胺的代谢产物生长分化有关,HRPC需与此相鉴别。HRPC患者的平均生存期为12个月。

1内分泌治疗

有称为补救性抗雄激素治疗对于未行完全性抗雄激素治疗的患者,在病情加重时可考虑测定血清睾酮浓度,根据睾酮水平加用补救性抗雄激素治疗或应用第二线抗雄激素治疗。

1.1Casodex(康士得,bicalutamide)等非类固醇雄激素受体拮抗剂:对出现氟他胺撤退综合征的雄激素非依赖性前列腺癌患者可试用康士得缓解病情。

1.2肾上腺雄激素合成拮抗剂为二线的抗雄激素药物,血液中10%的睾酮来源于肾上腺,在雄激素非依赖性前列腺癌患者中行双侧肾上腺切除或用药物控制肾上腺雄激素的合成可达到降低血中睾酮的目的。文献报道氨基导眠能(Aminoglutethimide)(Sartor,1995)、酮康唑(Ketoconazole)(Wilding,1991)、小剂量的肾上腺皮质激素对雄激素拮抗性前列腺癌患者有一定的作用。

1.3雌激素由于乙底酚(DES)对心血管系统的副作用,乙底酚已不作为前列腺癌的第一线治疗,但最近有报道认为在雄激素非依赖性前列腺癌患者有限生存期的基础上服用乙底酚可减轻患者的病情,并建议每天服用阿司匹林75 mg减轻乙底酚的副作用。

2化疗

化疗药物主要是细胞毒类的药物如:紫杉醇和雌二醇氮芥,化疗的疗效评定早期阶段主要通过影像学结果来判定,反应率只有5%~9% 。近期,以PSA做为疗效评定指标,PSA降低50%以上持续8周且没有其他的临床进展证据作为疗效观察终点,另外患者的生活质量评定(即生活状态和疼痛)也主观提示治疗的有效。

2.1紫杉醇是晚期前列腺癌化疗最常用的药物,多西紫杉醇是一种半合成的紫杉醇衍生物,其诱导细胞凋亡的机制[3],主要被为是可以阻止微管解聚,稳定微管,从而使有丝分裂过程停滞,细胞被阻滞在G2/M期,进而导致细胞凋亡。同时伴有一直bcl-2b和cl-x1的基因表达。另外多西紫杉醇可以激活c-Jun氨基端激酶/应激活化的激酶(SAPK)后者参与了多种类型癌细胞的凋亡。135~170 mg/m2,每3周重复或150 mg/m2,每周1次,6周后休息2周 ,主要不良反应为白细胞减少。

2.2磷酸雌二醇氮芥(Estramustine phosphate EMP):是氮芥和雌二醇的轭合物,具有雌激素和细胞毒活性,可以特异性与微管相关蛋白结合,抑制微管聚集,使细胞有丝分裂停滞。干扰肿瘤细胞有丝分裂时微管的动力学及降低血中睾酮水平,有一个研究证实前列腺组织中雌二醇氮芥的浓度是血浆中的6倍,在前列腺癌细胞株DU 145中也证实雌二醇氮芥抑制癌细胞的生长。单纯应用对HRPC的反应率一般不超过20% EMP与紫杉醇联合应用反应率增加为45%~75% EMP280 mg,每周2次,直到治疗失败及不良反应无法耐受。王荫槐等报道[4]雌二醇氮芥联合非那雄胺治疗14例激素非依赖性前列腺癌的psa有效率达57.1%。

2.3米托蒽醌为细胞周期非特异性药物,通过和DNA分子结合,抑制核酸合成而导致细胞死亡。1996年被美国FDA批准用于HRPC的姑息治疗,有报道泼尼松(10 mg/d)与米托蒽醌(12 mg/m2每3周)PSA反应率为29%,维持时间分别为43周)可显著改善HRPC患者的症状;(单独应用泼尼松反应率为12%,维持时间为 18周)。联合应用米托蒽醌和类固醇激素成为晚期前列腺癌的治疗标准 。不良反应为骨髓抑制及白细胞和血小板减少,为剂量限制性毒性。

化疗被证实是有效的,并且化疗药物的联合应用如磷酸雌二醇氮芥,10 mg/kg/day PO in 3 divided doses×6-7 weeks+长春碱,4 mg/m2 IV 及盐酸米托蒽醌,12 mg/m2 IV every 3 weeks+泼尼松,10 mg PO daily每周,磷酸雌二醇氮芥,280 mg 3× day,days 1-3+长春瑞滨,15~20 mg/m2 on day 2(weekly×8 weeks,then every other week up to 26 weeks)PSA的缓解率≥50%,明显延长患者的中位生存时间及提高疼痛缓解率,而联合应用能够减轻药物的不良反应和减少药物用量。由于化疗过程中有比较高的心血管血栓发病率,小剂量的华法令及阿司匹林也证实有预防作用[5]。

3维生素D/骨化三醇

流行病学调查显示维生素D水平降低与前列腺癌相关,临床前研究也显示维生素D对前列腺癌细胞系和前列腺癌动物模型均有抑制作用。维生素D类似物如骨化三醇,可以抑制LNCaP细胞增殖,增强PSA分泌,增加雄激素受体表达。每周口服大剂量骨化三醇(0.5 μg/kg)应用于局部治疗后PSA升高的前列腺癌患者,耐受性很好,可以使PSA降低,并可以稳定和延缓PSA倍增时间。Beer 等[6]联合应用多西紫杉醇和骨钙三醇治疗37例HRPC 患者,骨钙三醇用量为0.5 μg/(kg・d)(体重),多西紫杉醇为36 mg・m22・w21(体表面积)。结果PSA反应率为81%,其中59%患者PSA 下降超过75%,中位进展期为11.4 个月,中位生存时间为19.5个月,89%患者总生存数在1 年以上,药物耐受性与单用多西紫杉醇相似

4以骨为靶向的治疗

双磷酸盐类药物是内源性焦磷酸盐的类似物,其C原子取代焦磷酸盐P-O-P骨架结构中的O原子,成为双磷酸盐类物质,其中骨架结构的中心部分负责与骨表面连接,侧链部分决定着药物相对作用的大小,侧链中含有氮原子或氨基的双磷酸盐药物是抗骨吸收能力最强的药物。目前,唑来膦酸Zoledronic acid是第3代双磷酸盐类药物,具有强大的骨吸收抑制作用,近期被美国FDA批准可以用于发生骨转移的HRPC患者 Saad等[7]进行的122例激素非依赖前列腺癌骨转移治疗中,Zoledronic acid可以明显降低骨痛和骨折相关事件的发生率(P=0.028),而且发生中位时间明显延长(P=0.009),不良反应主要为流感样症状,如发热和肌痛;因为经肾脏代谢所以肾功能损害也有报道主要与用药剂量和药物输注速度相关,Zoledronic acid 4 mg输注时间在15 min以上时与安慰剂相比没有出现肾功能损害。用法:唑来膦酸 4 mg,1次/3周+口服维生素D 400 IU和钙500 mg/d。

5反应停(thalidomide)

临床前研究显示反应停具有抗血管生成作用,一项针对转移性HRPC患者的随机化II期临床研究显示低剂量(200 mg/d)反应停治疗反应率为18%,随机化II期临床研究,单纯紫杉醇(30 mg/m2/周,连用3周后停1周)与联合反应停(200 mg/d)对HRPC的疗效。单用紫杉醇组PSA 反应率37%(9/24),联合用药组51%(25/49)但23%(10/43)发生了静脉血栓。

6埃坡霉素(Epothilone)

是一类新型的非紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物。埃坡霉素B衍生物(BMS-247550)是一种半合成的埃坡霉素B,也是通过促使肿瘤细胞微管稳定而发挥抗肿瘤作用,对于多种耐紫杉类药物治疗的肿瘤细胞有效,包括那些过度表达多种耐药基因的细胞和发生β-微管蛋白基因突变的细胞。一项名为ASCO 2002 的I期临床研究中应用BMS-247550 30~40 mg/m2 静脉推注联合雌二醇氮芥280 mg 3次/d口服5 d,每3周重复,治疗转移性HRPC患者。PSA的反应率高达92%,同时原发软组织肿瘤体积有所缩小,骨转移灶有改善。

7放射性核素

89锶和153钐,已被批准用于症状性骨转移HRPC患者。89锶比153钐发出的β-射线能量高,但半衰期要短。III期临床研究显示单独或者与化疗药联合应用89锶或153钐治疗,可以显著减少新发骨转移灶,降低骨痛症状,减少止痛药用量。最常见到副反应为骨髓抑制。

8结论

激素非依赖性前列腺癌是前列腺癌的最终阶段,化学药物等治疗被证实是有效的,能够延长患者的生存时间和改善症状。除化疗药物外单抗类抗癌新药及美国一些制药公司正在积极开发的“抗癌疫苗”,如由强生制药公司开发的可预防前列腺癌的疫苗Velcade和Dendreon公司开发的Provenge等新型疫苗正在进行Ⅲ期临床试验,并将在2~3年内上市。预计他们的投入临床将大大提升激素非依赖的前列腺癌的治疗效果。

参考文献

[1]Chodak GW,Keane T,Klotz L,et al.Critical evaluation of hormonal therapy for carcinoma of the p rostate.Urology,2002,60:201-208.

[2]Campbell-Walsh Urology.Treatment of Hormone-Refractory Prostate.Cancer,2007,9(10).

[3]Kraus L A,Samuel S K,Schmid S M,et al.The mechanism of action of docetaxel(Taxotere)in xenograftmodels is not limited to BCL-2-2 phosphorylation.Invest New Drugs,2003,21:259-268.

[4]王荫槐,张选志,赵小昆,等.磷酸雌二醇氮芥联合非那雄胺治疗激素难治性前列腺癌疗效观察.中国肿瘤临床与康复,2007,10(14):461-463.

[5]Campbell-Walsh Urology.9th ed,Chapter 105-Treatment of Hormone-Refractory Prostate Cancer.Table 105-3,105-4.

[6]Beer T M,Eilers K M,Garzotto M,et al.Weekly highdose calcitriol and docetaxel in metastatic androgen-independent prostate cancer.J Clin oncol,2003,21:123-128.

[7]Sand F,Gleason DM,Murry R,et al.A randomized placebo controlled trial of zoledronic acid in patients wihormone-refractory metastatic prostate carcinoma.J Nail Cancer,2002,94 :1458-1468.