儿童肝脏肿瘤

【摘要】在儿童恶性肿瘤中,肝脏恶性肿瘤占大约1%左右。肝母细胞瘤是一种胚胎性肿瘤,大约占肝脏恶性肿瘤的2/3。儿童其他肝脏恶性肿瘤还包括肝细胞肝癌,肉瘤,恶性生殖细胞瘤等。儿童肝脏良性肿瘤包括血管瘤,错构瘤,以及腺瘤等。近年来,肝母细胞瘤的发病率呈现明显上升趋势,这与围产期一些相关因素影响以及早产儿死亡率的下降有关。肝脏良性肿瘤以手术切除为主;肝脏恶性细胞的治疗已经从单纯手术切除发展为手术与化疗相结合的综合治疗模式,这使得患儿预后得到极大改善,长期生存率明显提高。经术前新辅助化疗后仍无法切除的肝脏恶性肿瘤,肝移植成为可选择的治疗新手段。本文拟就儿童肝脏相关肿瘤的诊断及治疗行一综述。

【关键词】

儿童;肝脏良性肿瘤;肝脏恶性肿瘤;肝母细胞瘤;治疗

儿童肝脏恶性肿瘤的发生率大约占所有儿童恶性肿瘤的1%。大约2/3的儿童肝脏肿瘤系恶性。成人的肝脏恶性肿瘤多为肝细胞肝癌,而儿童的肝脏恶性肿瘤多为肝母细胞瘤。其他儿童肝脏恶性肿瘤还包括肝细胞肝癌,肉瘤,恶性生殖细胞瘤等。儿童肝脏良性肿瘤有血管瘤,错构瘤,腺瘤和局灶结节性增生。肝脏肿瘤的组织学类型、解剖学部位对其治疗及预后至关重要。

1肝脏恶性肿瘤

流行病学研究[1]表明,自1972~1992年美国儿童肝脏恶性肿瘤发病率以每年5%的速度增长。也有研究表明有早产病史的儿童肝母细胞瘤的发生率较足月生产儿高[2]。由于儿童占人口比例小,每年肝脏恶性肿瘤的发患者数也少,但其迅速增高的发病率也促使我们不断完善其治疗方案,从而提高长期生存率。

1.1肝母细胞瘤肝母细胞瘤是儿童最为常见的肝脏恶性肿瘤。男孩发病率较女孩高。由于肝母细胞瘤由一些类似胚胎期或胎儿期肝脏的细胞组成,因此被归于胚胎性肿瘤,其平均发病年龄在18个月。大约只有5%的肝母细胞瘤患儿诊断时年龄超过4岁。病理学将其分为上皮型(胎儿型、胚胎型)、上皮一间叶混合型,间叶型,未分化型。大约有5%肝母细胞瘤属于未分化型,此类亚型预后差[3]。

1.2肝细胞肝癌肝细胞肝癌在儿童肝脏肿瘤发病居于第2位,与肝母细胞瘤有显著区别。大部分肝癌患儿诊断时在10岁以后,是青少年最常见的肝脏恶性肿瘤。目前已知肝癌与乙肝病毒感染、肝硬化相关,此病程的进展可能需要数十年。研究报道东南亚小于15岁儿童肝脏肿瘤发病率是西方儿童的4倍[4]。这与东南亚肝炎高发有关。随着乙肝疫苗的普遍应用,东南亚儿童肝癌发病率呈现明显降低趋势。通常儿童肝细胞肝癌和肝母细胞瘤具有相似的临床表现,需要病理学加以鉴别确诊。

1.3肉瘤及其他肝脏恶性肿瘤儿童肝脏肉瘤包括横纹肌肉瘤、未分化肉瘤和血管肉瘤。未分化肉瘤是居于肝母细胞瘤和肝细胞肝癌之后的第3位儿童常见肝脏恶性肿瘤[5],常发生于5~10岁儿童,近年来由于化疗和手术相配合治疗,已经成为儿童可以治愈的恶性肿瘤。肝脏横纹肌肉瘤常来自胆道系统,好发于5岁以下儿童[6],临床常表现为胆道梗阻性黄疸,手术切除率低,但由于对放化疗均敏感,故5年总体生存率能达到70%左右。肝脏血管肉瘤恶性程度极高,具有独特侵袭性,预后不良[7],由于通常对化疗不敏感,故目前为止治疗成功的报道仅见于个例。性腺外原发肝脏生殖细胞瘤也曾有个案报道[8],但一般多系性腺生殖细胞瘤转移而来。

2肝脏良性肿瘤

儿童肝脏良性肿瘤大约占肝脏肿瘤的30%,血管瘤和血管内皮瘤最为常见。血管内皮瘤发病时肿瘤体积较小者临床多无明显症状,若发病时肿瘤巨大或肝脏系多发病灶者还可能合并其他疾病,如充血性心力衰竭,梗阻性黄疸,消耗性凝血功能障碍,药物难治性甲状腺功能低下等。虽然属于良性疾病,但治疗也可以使用化疗结合手术,常用的化疗药物包括长春地辛、环磷酰胺等。肝脏腺瘤、错构瘤也是常见的良性肿瘤,通常患儿因为发现腹部包块就诊,通过手术切除可达到治愈目的[9]。部分腺瘤可能发生恶变,多见于男性。

3儿童肝脏肿瘤的遗传学变化

肝母细胞瘤与一些遗传性综合征相联系,如家族性腺瘤肉病、Beckwith-Wiedemann 综合征等。与其他胚胎性肿瘤类似,肝母细胞瘤也可能发生11-15号染色点的突变,也可能出现染色体数目异常,如2、8、20染色三体[10]。大约18%肝母细胞瘤患儿发生1号染色体重排。此外,肝母细胞瘤还可能出现DNA甲基化异常[11]。

4环境因素影响

很早前就有研究表明父母的职业及密切接触的环境与子女肝脏肿瘤尤其是于肝母细胞瘤的发生相关。父母从事焊接职业,长时间接触石油或涂料,其子女患肝母细胞瘤的机率增高[12]。近期研究表明如父母吸烟,则子女患肝母细胞瘤的风险增高[13,14]。

5儿童肝脏肿瘤的临床表现

儿童肝脏肿瘤多表现为无痛性腹部包块。性早熟也可见于肿瘤分泌绒毛膜促性腺激素的患儿。若肿瘤分泌血小板生成素,临床常出现血小板数量异常增高。有些患儿也可出现腹痛。肝脏肿瘤患儿多肝功能正常,不出现黄疸,但病毒性肝炎继发肝细胞肝癌患儿例外,他们可能出现黄疸及肝硬化。一般而言,肝脏肿瘤患儿生长发育正常,除非合并其他遗传性综合征如Beckwith-Wiedemann 综合征等才会影响其正常生长发育。

6实验室及影像学检查

所有肝脏肿瘤的患儿均应行血AFP、绒毛膜促性腺激素检测。超过90%肝母细胞瘤患儿出现AFP值的显著增高,大部分肝细胞肝癌患儿同样也出现AFP值增高,当接受有效治疗后,AFP值会降至正常。而绒毛膜促性腺激素水平增高会导致患儿性早熟。应当注意的是,婴儿期AFP正常情况可以达到100 000ng/ml,甲胎蛋白半衰期约为1周,几个月以后正常AFP值应该降至10 ng/ml以下。

肝脏肿瘤患儿应行腹部B超,CT,乃至MRI检查。少部分肿瘤可能出现钙化,应该注意同时进行胸部CT检查,因为肺常常是恶性肿瘤发生转移的部位。

7儿童肝脏肿瘤分期

北美对儿童肝脏肿瘤的分期与其他肿瘤类似,是根据肿瘤能否切除及有无远处转移分期,属于术后分期系统。而欧洲采用的分期系统是根据治疗前肿瘤累及肝脏程度而定,即PRETEXT分期,后来国际儿童肝脏肿瘤治疗协作组将其加以改进,制定出SIOPEL分期,根据此分期系统能提示肿瘤累及的肝段数量,有无肝外侵犯,同时指导治疗计划制定及准确评估预后(见表1)。

表1

儿童肝脏肿瘤分期系统

欧洲分期,SIOPEL/PRETEXT术前分期北美术后分期

1期肿瘤局限于一个象限,临近象限无瘤。无转移,肿瘤完全切除

2期肿瘤累及相邻或不相邻2个象限,其余2个象限无瘤无转移,肿瘤肉眼切除,镜下残留。

3期肿瘤累及相邻3个象限或者3个不相邻象限。无远处转移,肿瘤无法切除或部分切除有肉眼残余,或者淋巴结阳性

4期肿瘤累及所有4个象限。远处转移

8治疗

经过世界范围内治疗协作组的努力,儿童肝脏恶性肿瘤的治疗在过去的几十年间进展迅速。儿童肝脏恶性肿瘤的治疗已经从单纯的手术切除发展到综合治疗模式。早期肝母细胞瘤患儿长期存活率已经超过90%[15]。儿童肝癌治疗常参照肝母细胞瘤,但效果远不如肝母细胞瘤。近期世界卫生组织已经批准索拉菲尼作为成人进展期肝细胞肝癌一线治疗药物[16],但对于儿童肝癌尚无相关研究支持其应用。儿童肝脏肉瘤的治疗与其他部位的肉瘤治疗方案一样。

手术切除对于儿童肝脏肿瘤治疗而言是至关重要的。手术医师必须根据影像学资料推断手术完整切除肿瘤的可行性,术中必须将肿瘤临近淋巴结一并送检病理。如果已经出现肺小结节性转移灶,肝脏原发灶手术切除也应该择期进行,这能改善预后。近年来出现的PET-CT[17]及AFP抗体成像[18]不仅能为外科手术提供肿瘤的精确定位,也能早期提示肿瘤的复发与转移。良性肿瘤及1期肝母细胞瘤能通过一期手术切除获得治愈。由于初始肿瘤体积大,累及肝段多,超过60%的患儿不能一期切除肿瘤,需要接受术前新辅助化疗。常用的化疗药物包括顺铂,长春新碱,5-FU,吡柔比星。如果化疗后患儿AFP下降迅速,肿瘤体积明显缩小,提示预后较好。有25%~30%不能一期切除的患儿疗效不佳,新辅助化疗后仍无法切除肿瘤,原位肝移植为这些患儿带来新希望。近年来活体肝移植成为儿童肝脏恶性肿瘤的治疗新选择。由于正常肝脏对射线耐受剂量小,故而放疗不作为儿童肝脏恶性肿瘤的常规治疗方法。

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