拉米夫定治疗乙肝耐药怎么办

拉米夫定是目前慢性乙肝治疗中应用最广泛的抗病毒药物之一,但随着它应用时间的延长,乙肝病毒(HBV)的变异率逐渐增加。据文献报道,连续服用拉米夫定1年,病毒变异率为16~32%,2年为47%~56%,3年为69%~75%。一旦发生变异,约40%的患者于4~49周内肝脏炎症急剧加重,出现病毒学反跳,少数患者可出现肝功能衰竭而死亡。病毒变异可产生10 000倍的耐药性,即使增加药物剂量,也起不到抗病毒作用。

拉米夫定耐药后,如何进行后续抗病毒治疗,是临床面临的一个紧迫课题。为此,许多学者进行了有益的探讨。目前已有多项研究证实,阿德福韦酯对于拉米夫定耐药病毒株有显著的抑制作用。由于阿德福韦酯抗病毒作用位点不同于拉米夫定,因此,它与拉米夫定不具有交叉耐药性。临床上对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者,改用阿德福韦酯或拉米夫定加用阿德福韦酯,均取得了较好疗效。而且拉米夫定加用阿德福韦酯的疗效,优于单用阿德福韦酯。

世界各国的专家们一致认为,由于阿德福韦酯抗病毒作用的起效时间较慢,为避免突然停用拉米夫定后导致病毒迅速复制,引起肝炎复发,甚至病情加重,出现肝功能衰竭,建议在疗程最初的12周采用阿德福韦酯和拉米夫定联合应用。并且专家还提示,HBV-DNA低水平,治疗12周病毒变异转阴,治疗24周时HBV-DNA转阴,是治疗48周获得较好疗效的相关因素。患者出现病毒学反弹但血清HBV-DNA水平≤5拷贝/毫升,而且无生化学突破(即谷丙转氨酶≤正常值上限)时,加用阿德福韦酯治疗可取得更好的效果。

拉米夫定耐药后,还可改用α-干扰素或(和)胸腺肽α1进行后续抗病毒治疗,亦可获得进一步的病毒学应答,血清HBV-DNA阴转率和HBeAg/抗-HBe转换率均有显著提高。单用或联用苦参素胶囊作后续抗病毒治疗,也可以取得一定疗效。患者可以在医生指导下,根据自己的病情来选用药物。

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YMDD变异乙肝病毒的基因组结构为部分双股环状DNA,其负链DNA包括4个开放阅读框,分别为包膜(S)、核心(C)、多聚酶(P)和X基因区。P基因区可分为末端蛋白、间隔区、逆转录酶和RNA酶H区,在乙肝病毒的复制过程中起着重要作用。其中逆转录酶区的C区含有一高度保守序列:酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸模序(即YMDD),是拉米夫定抑制HBV DNA的作用位点。故一旦发生YMDD变异,就会产生拉米夫定耐药。