凝固酶阴性葡萄球菌的耐药机制与临床对策

凝固酶阴性葡萄球菌（Coagulase negative staphylococci，CNS）是人类正常微生物丛的主要菌种组分，一直被认为是皮肤表面共生菌，随着医学科学的进步，医院现代化的发展，院内感染的监测，凝固酶阴性葡萄球菌已成为医院感染最常见的病原菌之一，其作为医用装置引起相关感染的重要性已经超过了金黄色葡萄球菌，而该菌耐药率的逐年增加，已成为临床治疗的难题之一。本文就凝固酶阴性葡萄球菌所致的医院感染的危险因素，耐药机制以及临床对策作一综述。

1.凝固酶阴性葡萄球菌所致医院感染的危险因素

凝固酶阴性葡萄球菌因其不产生血浆凝固酶等毒素物质而得名，在人体皮肤和粘膜广泛存在，一直被认为是人体的正常菌丛之一。直到1971年报道了一列由CNS引起心房心室分流术后的败血症，才被看作与重症感染有关，根据其对甲氧西林耐药性可分为MRCNS和MSCNS。

1.1 抗生素的使用。有统计资料显示，36例CNS感染中，有30例使用过抗生素（3-8种），占83.3%，从入院到发生感染，平均预防性用药时间为7.7天，抗生素种类，剂量及疗程与CNS的检出呈正相关，尤其是三代头孢菌素等抗生素的使用对革兰阳性球菌的抗菌活性较差。

1.2 科室与CNS院内感染的分布。ICU病房与器官移植病房的MRCNS分布率较高，是与其使用各种导管插入体内引起的异物性感染有关，其致病菌主要是CNS，重症病人和器官移植病人在临床上更多地使用了三代头孢和免疫制剂、激素等药物进行治疗，从而更易导致产生耐药性以及耐药菌株。

儿童，尤其是新生儿免疫功能不全，老年病人年老体弱，抵抗力下降，导致儿科和老年病房CNS有较高的检出率。史莉等〔1〕报道，几种耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌感染率占87.8%，明显高于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌12.2%。

化疗病人是医院病人中的特殊群体，由于化疗药物对骨髓抑制的副作用而导致白细胞下降，机体免疫力低下，造成肿瘤病房CNS感染呈明显上升趋势。

1.3 细胞外多糖的产生。凝固酶阴性葡萄球菌在体外培养时，能产生一种粘附于管壁的粘液样物质，此生长物并非荚膜，松散的粘附于CNS表面。它可在生物医学材料（如导尿管，大静脉导管，气管插管等）表面产生粘质物，形成生物被膜，导致所谓生物医学材料相关感染〔2〕，一旦形成生物被膜，治疗效果就相当差。

2.凝固酶阴性葡萄球菌与相关疾病

2.1 小儿菌血症。关于小儿菌血症的致病菌，我国以往主要为金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌，进入20世纪80年代中后期以来，凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）呈持续上升趋势，近年来成为小儿血培养的首要感染菌。据有关资料显示，凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）占血培养阳性标本的62.9%，主要为表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌。凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）为低毒力条件致病菌，病人感染后病情多较轻微，非常不典型。因此临床上遇到新生儿不明原因黄疸，也无其他症状时，应常规进行血培养检查，以免误诊或漏诊。

2.2 导管相关性感染。中心静脉导管在临床广泛用于血流动力学监测、给药、补液以及静脉营养支持治疗，产生的导管性感染却是置管术后较常见和严重的并发症，相关的感染主要致病菌为表皮葡萄球菌。

2.3 慢性前列腺炎。慢性前列腺炎以中老年男性发病较多，而且不易治愈。有文献资料提示，细菌感染是慢性前列腺炎的重要原因，以CNS占绝对优势，说明CNS是导致慢性前列腺炎最常见的致病菌。

2.4 泌尿系感染。通常认为泌尿系感染的病原菌为大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌。近年来，CNS引起的尿路感染呈增高的趋势，其病原菌中以凝固酶阴性葡萄球菌占主要地位，特别是年轻女性，由腐生葡萄球菌引起的尿道炎逐年增多，应引起临床重视。

3.凝固酶阴性葡萄球菌的耐药机制

3.1 β-内酰胺酶。β-内酰胺酶类抗生素都共同具有一个核心β-内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成，凝固酶阴性的葡萄球菌可产生β-内酰胺酶，借助其分子中的丝氨酸活性位点，与β-内酰胺环结合并打开β-内酰胺环，导致此类药物失活。

3.2 甲氧西林耐药（MRS） 。临床上大部分的凝固酶阴性葡萄球菌对甲氧西林耐药。主要是mecA基因的表达，其编码的细菌青霉素结合蛋白PBP2a使细菌对所有的β-内酰胺类药物有较低亲和力，故对甲氧西林耐药，即意味着对头孢菌素耐药。mecA基因既能通过遗传垂直传播，也能通过基因转座在菌株间水平传播。只要病人体内有一种葡萄球菌耐药，这种特殊性就会迅速传递给其它葡萄球菌，使得耐药菌株在病区中通过交叉感染迅速传播。

3.3 erm基因。大环内酯类抗生素因其良好的口服吸收效果而在临床广泛使用。 CNS获得erm基因即可表现对大环内酯类、林可霉素、链阳霉素B耐药。

3.4 喹诺酮类药物耐药基因。喹诺酮类药物主要作用于细菌的DNA回旋酶和Ⅳ类拓扑异构酶阻碍DNA复制。当该两种酶的结构变异即可导致耐药。CNS对喹诺酮类耐药主要表现在gyrA基因变异，而影响此类药物与靶位的结合，从而影响细菌对药物的敏感性。

3.5 氨基糖苷类药物耐药基因。葡萄球菌耐氨基糖苷类耐药主要是产氨基糖苷类药物的钝化酶（又称修编酶）所致。

3.6 万古霉素耐药基因。万古霉素一直是对葡萄球菌尤其是MRS的杀手锏，但是史伟峰等报道了自1999年以来葡萄球菌对万古霉素、替考拉宁的抑菌环逐渐变小，已有报道耐万古霉素的溶血性葡萄球菌的出现。，因此提醒实验室应加强对万古霉素耐药基因（van）的监测。

4.对凝固酶阴性葡萄球菌耐药的临床对策

4.1 有针对性的合理使用抗生素。从经验用药转变为指导性用药可有效防止细菌耐药。对甲氧西林敏感的葡萄球菌、青霉素类药物（苯唑西林和甲氧西林）和一、二代头孢仍然是一线药物，其杀菌有效而快速。

糖肽类抗生素（万古霉素）已被用来治疗葡萄球菌感染几十年了，虽然它不像苯唑西林那样快速有效，但对于MRSCNS的感染，糖肽类已成为唯一的治疗药物，替考拉宁与万古霉素有相同的作用方式，也用于MRS的治疗。

由葡萄球菌引起的尿道炎，近年来有上升的趋势，对葡萄球菌引起的急性尿道炎治疗，目前国内仍考虑首选用喹诺酮类抗生素治疗。利福平对葡萄球菌也有很好的活性，但在治疗中会很快产生耐药性，限制了应用。在临床治疗中应与其它抗生素联合应用，效果较好。

4.2 临床上各种医学材料上形成的细菌生物被膜的相关感染的凝固酶阴性葡萄球菌的治疗。目前有两种策略，一是抑制生物被膜形成。二是在治疗过程中尽量选用能透过生物被膜的杀菌剂：如氟罗沙星、加替沙星等氟喹诺酮类药物对细菌生物被膜有较好的渗透性，对生物被膜下生长缓慢的细菌也有一定的杀菌作用。克拉霉素，阿奇霉素，罗红霉素等大环内酯类药物可抑制生物被膜的形成，与氟喹诺酮类药物联合使用时，可提高后者对细菌生物被膜的渗透性和对被膜下细菌的杀菌活性。

4.3 关注抗菌药物的PK/PD理论及临床应用。人们在临床实践中发现许多口服药按照NCCLS药敏试验的敏感、耐药分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学，微生物学以及临床结果不符。抗感染专家在PK和PD模型基础上，将抗菌药分成两个基本的杀菌群，第一群为浓度依赖的杀菌剂，如氨基糖苷类，喹诺酮类，甲硝唑类和阿奇霉素类；第二群为时间依赖的杀菌剂，如β-内酰胺类，大环内酯类（阿奇霉素除外）克林霉素等。针对不同的抗菌药物可通过调整给药间隔或给药量来充分发挥药物的作用，提高治疗率。

4.4 细菌室要关注耐药机制的检测并提供正确的药敏结果，并且要把细菌耐药问题作为重点工作之一，定期（半年或一年）总结本院细菌药敏结果并向院感办或临床耐药率分析结果，尽可能开展耐药机制的检测，对葡萄球菌至少要开展β-内酰胺酶检测以及MRS的检测，药敏结果报告前应进行修正，如发现MRS株应对所有β-内酰胺酶抗生素的结果进行修正，判定为耐药。如果葡萄球菌对红霉素结果为中介或耐药，对任何一种林可霉素敏感，则可能对红霉素诱导耐药，对其它大环内酯类抗生素可出现交叉耐药。如果葡萄球菌对庆大霉素耐药，则该菌同时除链霉素以外的氨基糖苷类抗生素耐药。

细菌室应该经常与临床沟通，使临床合理使用抗生素，防止耐药菌株的产生。

参考文献

[1]史莉等，儿科耐甲氧西林葡萄球菌感染的耐药性分析及临床治疗探讨。中国首届临床微生物和感染病学术会论坛，2005.9.P315。

[2]刘又宁等，下呼吸道感染的病原学研究及治疗进展。中国首届临床微生物和感染病学术会论坛，2005.9.P16。