TFPI―2与急性髓细胞白血病的研究进展

【摘 要】组织因子途径抑制物2 （ tissue factor pathway inhibitor-2， TFP I-2） 是一种抑制物，属丝氨酸蛋白酶，可抑制多种蛋白酶， 包括纤溶酶、胰蛋白酶、基质金属蛋白酶。本文就TFPI-2的结构及调控，TFPI-2与AML的凋亡、血管生成、凝血机制等方面的研究进展做一论述。

【关键词】组织因子途径抑制物-2；白血病；髓细胞性；进展

【中图分类号】R733.7 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）13-0079-01

组织组织因子途径抑制物-2是一个潜在的抑癌基因.急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia）TFPI-2通过它特有的抑制途径，可以作用于白血病肿瘤细胞本身促进其凋亡[1]。

1 TFPI-2抑制MMPS： MMPS是一个蛋白酶家族，能降解血管基底膜和内皮细胞的胞外基质。MMPS的活性受到多水平调控，包括基因表达、基质金属蛋白酶抑制剂，TFPI-2等[2]。多种恶性肿瘤的发生和转移与MMP的过度表达有关。特异性MMPS抑制因子可以恢复正常蛋白水解活性的平衡，TFP I-2通过抑制纤溶酶，间接抑制MMPs，从而阻止肿瘤的进一步发展及转移。

2 TFPI-2抑制血管的生成：血管内皮生长因子（VEGF）不论对于正常组织还是对于肿瘤组织内的血管生成均有非常重要的作用。促使血管内皮细胞发生有丝分裂、促进一些蛋白酶类重新改造细胞外结构以及增加血管的渗透性[3]。TFPI-2有望下调VEGF抑制血管生成，提高急性髓细胞白血病患者的生存率。

3 TFPI-2抑制急性髓细胞白血病细胞的凋亡：TFPI-2其表达在肿瘤细胞的侵袭和转移中起重要作用。可以促进急性髓细胞白血病细胞的凋亡，有两种方法诱导凋亡，一种是细胞表面的死亡受体，另外一种是线粒体介导。[4].FasL和TNF-α起重要作用，在一系列生理和病理环境下快速诱导细胞凋亡[5]。hTFPI-2可以直接作用于肿瘤细胞本身促进其凋亡[6]。

4 TFPI-2与AML凝血机制：TFPI-2有关凝血功能的作用主要体现在： ①对丝氨酸蛋白酶： 纤维蛋白溶酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、纤溶酶、及血浆激肽释放酶及FⅩa有强抑制作用[7]； ②TFP I-2对FⅪaTF2、FⅦa复合物和组织蛋白酶G只有很弱的抑制作用； TFPI -2在FXa 缺乏下可抑制FVIIa- TF 复合物， 在外源性凝血途径中发挥重要作用[8-9]。

5 展望

急性髓细胞白血病包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病，AML的染色体异常，像急性淋巴细胞白血病一样，可分为2大类：①染色体结构异常，如染色体结构中某一部分缺失（del）、重复（dup）、倒位（inv），或两个染色体中的某一结构（基因）断裂，相互易位（t），形成融合基因；②染色体数量的改变，如某一染色体的长臂或短臂缺失（-p，-q），或增加（ p， q）。TFPI-2有望用于急性髓细胞白血病分子生物学方面的治疗，提高白血病患者的治疗生存率。

参考文献

[1] HermanMP， Sukhova GK， KisielW， et al. Tissue factor pathway inhibtor-2 is a novel inhibitor of matrix metalloproteinases with implications for atheroaclerosis[J].J ClinInvest， 2001， 107 （9） ： 111721126.

[2] Yanamandra N， Kondraganti S， Gondi CS， Gujrati M， Olivero WC， Dinh DH， Rao JS： Recombinant adeno-associated virus （rAAV） expressing TFPI-2 inhibits invasion， angiogenesis and tumor growth in a human glioblastoma cell line. Int J Cancer 2005， 115（6）：998-1005.

[3] Wajant H. CD95L/FasL and TRAIL in tumour surveillance and cancer therapy. Cancer Treat Res 2006；130：14165.

[4] Tasiou A ，KOnduri SD，Yanamandra N，Dinh DH，Olivero WC，Gujrati M，Obeyesekere M，Rao JS .A novel role of tissue factor pathway inhibitor-2 in apoptosis of malignant human gliomas.Int J Oncol.2001；19（3）：591-7.

[5] Macaluso M， Paggi MG， Giordano A： Genetic and epigenetic alterations as hallmarks of the intricate road to cancer. Oncogene 2003， 22（42）：6472-6478.

[6] Lwal eed BA， Bass PS. Tissue f actor pathway inhibitor： structure ， biology and involvement in disease[ J ] . J Pathol ， 2006， 208 （ 3） ： 327～ 339.

[7] Hibi K， et al： Methylation of TFPI-2 gene is frequently detected in advanced well-differentiated colorectal cancer. Anticancer Res 2010， 30（4）：1205-7.

[8] Nadir Y， Brenner B， Zetser A， Ilan N， Shafat I， Zcharia E， et al. Heparanase induces tisse factor expression in vascular endothelial and cancer cells. J Thromb Haemost. 2006；4（11）：244351.

[9] Nadir Y， Brenner B， Gingis-Velitski S， Levy-Adam F， Ilan N， Zcharia E， et al. Heparanase induces tissue factor pathway inhibitor expression and extracellular accumulation in endothelial and tumor cells. Thromb Haemost. 2008；99（1）：13341.