自制双氯芬酸钠缓释片及其与原研药扶他林缓释片的体外释放一致性研究

摘 要 目的：采用乙基纤维素和羟丙甲纤维素为缓释材料制备双氯芬酸钠缓释片，并与原研药扶他林缓释片（Voltaren Retard， 100 mg/片）比较体外释放的一致性。方法：先将双氯芬酸钠原料药与乳糖混匀，于流化床中以固含量10%乙基纤维素的95%乙醇溶液制粒。干燥后的颗粒再与羟丙甲纤维素混匀，加入硬脂酸镁后压制成双氯芬酸钠缓释骨架片，最后以标准型欧巴代对片剂进行包衣，包衣增重3%（w/w）。分别采用不同pH介质的中国药典篮法和使用生物相关介质的美国药典往复筒法对自制双氯芬酸钠缓释片与扶他林缓释片的体外释放度进行检测和比较。结果与结论：使用乙基纤维素和羟丙甲纤维素制备的双氯芬酸钠缓释片的体外释放趋势与扶他林缓释片相近。

关键词 双氯芬酸钠缓释片 羟丙甲纤维素 乙基纤维素

中D分类号：R927.11 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）05-0011-04

In-vitro drug release consistency study between homemade sodium diclofenac extended release tablet and Voltaren Retard

YANG Jirong*， LI Jin， ZHU Ying

（Department of Technique， Shanghai Colorcon Co. Ltd.， Shanghai 201108， China）

ABSTRACT Objective： To compare the in-vitro drug release consistency between homemade sodium diclofenac extended release tablets prepared by using hypromellose （Methocel K100LV CR） and ethyl cellulose （Ethocel 10cp FP） as drug dissolution rate control polymers and innovator Voltaren Retard （100 mg）. Methods： Sodium diclofenac extended release tablets were manufactured by mixing API with lactose and then granulating with ethyl cellulose containing 10% solid in 95% alcohol in fluid bed. The dried granules were mixed with hypromellose until uniform and sodium diclofenac extended release matrix tablets were pressed into by adding magnesium stearate. The tablets were coated by Opadry with 3% （w/w） weight gain. The drug release profiles in-vitro were determined by a basket method in four different pH media for homemade tablets and a reciprocating tube method in bio-relative media recorded in the Pharmacopeia of the United States for innovator Voltaren Retard and compared. Results & Conclusion： The drug release profile in-vitro of the homemade sodium diclofenac extended release tablets is closed to that of the innovator.

KEY WORDS sodium diclofenac extended release tablet； hypromellose； ethyl cellulose

双氯芬酸钠为非甾体类抗炎药物，是治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和痛风性关节炎等的一线用药，具有疗效好、不良反应少等优点，但因口服后半衰期短（约1～2 h），其普通片剂（25 mg/片）需日服3次，致使血药浓度有明显的峰谷现象。双氯芬酸钠缓释片可克服上述缺点，维持稳定的血药浓度[1]。

双氯芬酸钠缓释片由诺华制药公司研发，商品名为扶他林缓释片（Voltaren Retard， 100 mg/片），配方中含有十六烷醇、蔗糖、聚维酮、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、吐温80、聚乙二醇、氧化铁、二氧化钛等，从配方和药物释放行为可判断是蜡质骨架缓释片。蜡质骨架缓释片的生产有一定的挑战性。我们尝试使用羟丙甲纤维素和乙基纤维素作为控制药物释放速率的聚合物以及常规的流化床制粒生产方式来生产与扶他林缓释片体外释放行为一致的双氯芬酸钠缓释片并获得一定的成功，生产工艺相对简单，且不需购置额外的设备。

1 仪器与试药

1.1 仪器

RC8MD型溶出试验仪（天津天大天发科技有限公司）；RZQ- 8D型溶出度自动取样器（天津天大天发科技有限公司）；Biodis溶出仪（美国VanKel公司）；安捷伦1260 Infinity系列高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；岛津UV- 1800紫外-可见分光光度仪（日本岛津公司）；Sartorius BP- 121S分析天平（北京赛多利斯科学仪器公司）；Rimek mini press-Ⅱ SF旋转式压片机（印度Rimek公司）；GEA Aeromatic Fielder AG实验型流化床（德国GEA公司）；BY- 300型实验型包衣机（中国博精制药机械有限公司）。

1.2 试药

双氯芬酸钠原料药（南京易亨制药有限公司）；扶他林缓释片（西班牙诺华制药公司）；羟丙甲纤维素（美多秀K100LV CR。美国陶氏化学公司）；乙基纤维素（爱多秀10cp FP。美国陶氏化学公司）；乳糖（Flowlac 100。德国Meggle公司）；硬脂酸镁（淮南山河药用辅料股份有限公司）；安素营养液（Ensure Plus。美国雅培公司）；胆酸钠等（均为分析纯）。

2 方法

2.1 自制双氯芬酸钠缓释片的制备

将双氯芬酸钠原料药与乳糖混合，于流化床中采用顶喷方式，使用固含量为10%乙基纤维素的95%乙醇溶液为粘合剂进行制粒，制粒参数见表1。在干燥后的颗粒中加入羟丙甲纤维素并混匀，再加入硬脂酸镁并混匀，压片。最后λ得片剂使用标准型粉红色欧巴代包衣，包衣参数见表2，包衣增重为3%（w/ w）。

2.2 药物片剂体外释放度的检测

2.2.1 中国药典篮法

按2015年版中国药典（二部）中的“溶出度与释放度检测法”第一法（篮法）操作，按国家食品药品监督管理总局2015年663号文附件《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较的指导原则》中的溶出介质配制组成分别配制pH为1.2、4.5、6.8和7.4的溶出介质，采用紫外-可见分光光度法，以双氯芬酸钠原料药为对照，于波长276 nm和转速100 r/ min条件下分别检测自制双氯芬酸钠缓释片和扶他林缓释片在900 ml上述4种溶出介质中的药物累积释放度[2]。

2.2.2 美国药典往复筒法

按照美国药典收载的USP Ⅲ法（往复筒法）操作，以生物相关介质模拟空腹和饱腹状态的胃肠液对自制双氯芬酸钠缓释片和扶他林缓释片进行检测。每个溶出介质的体积为220 ml，片剂浸入频率为10次/min。取样完成后，采用高效液相色谱法于276 nm处对样品进行检测[3]，完成后计算药物累积释放度。生物相关介质及取样时间点见表3、4。

3 结果

3.1 包衣对药物释放度的影响

对自制双氯芬酸钠缓释片在包衣前、后在2种不同pH溶出介质中的释放度进行检测，结果见图1。从图1可以看出，使用标准型欧巴代包衣对自制双氯芬酸钠缓释片的释放行为没有影响（相似因子f2>80）。

3.2 篮法所测累积释放度比较

采用篮法检测自制双氯芬酸钠缓释片（包衣后）与扶他林缓释片在4种不同pH溶出介质中的累积释放度，结果见图2。从图2可以看出，两种片剂在酸性溶出介质中几乎不释放，而在近中性溶出介质中有较快的释放。两种片剂在4种不同pH溶出介质中的释放行为相似（相似因子f2>60）。

3.3 往复筒法所测累积释放度比较

采用往复筒法检测自制双氯芬酸钠缓释片（包衣后）与扶他林缓释片在生物相关介质模拟的空腹和饱腹状态胃肠液中的药物累积释放度，结果见图3。从图3可以看出，两种片剂在模拟空腹和饱腹状态胃肠液中的释放趋势相似（相似因子f2>50）。

4 讨论

双氯芬酸钠在生物药剂学分类系统中属Ⅱ类即低溶解性、高渗透性药物。目前市场上的国产双氯芬酸钠缓释片大多数与原研药扶他林缓释片都存在一定的差异。扶他林缓释片采用蜡质骨架配方，后者在大生产时有一定的难度。因此，国产双氯芬酸钠缓释片多采用凝胶骨架配方，而在美国上市的扶他林缓释片仿制药中也有部分采用了凝胶骨架配方。

有研究认为，使用乙基纤维素制备的惰性骨架有与蜡质骨架相似的体外释放性质[4- 5]。我们通过使用乙基纤维素和羟丙甲纤维素制备了双氯芬酸钠缓释片，经实验表明在4种不同pH溶出介质中的药物释放曲线与扶他林缓释片相似，采用生物相关介质和往复筒法检测的药物释放趋势也与扶他林缓释片相近。今后我们将进行更深入的研究，通过调整自制双氯芬酸钠缓释片的配方组成，以提高其与扶他林缓释片的体外释放一致性。若我们的自制双氯芬酸钠缓释片最终能达到与扶他林缓释片一致的生物等效性，就可大大降低采用蜡质骨架生产所带来的工艺挑战和设备投资，进而降低生产成本。

致谢：感谢卡乐康公司美国总部的同事Manish、Sandra和Maureen在应用美国药典往复筒法检测方面给予的帮助。

参考文献

[1] 李洪奎， 李常春， 李蜀巍. 双氯芬酸钠缓释片人体体内外相关性研究[J]. 中国药房， 1997， 8（5）： 203-204.

[2] 张春燕， 刘家强， 王洪光. 双氯芬酸钠缓释片的制备和体外释放度研究[J]. 中国新药杂志， 2005， 14（8）： 1017-1019.

[3] Klein S. The use of biorelevant dissolution media to forecast the in vivo performance of a drug [J]. AAPS J， 2010， 12（3）： 397-406.

[4] 林晓， 修彦凤， 陈济民. 介质和释放度测定方法对不同类型骨架片释药的影响[J]. 中国医药工业杂志， 2004， 35（1）： 22-24.

[5] 林晓， 陈济民. 辅料用量和性质对不同类型骨架片释放的影响[J]. 中国药学杂志， 2003， 38（6）： 442-445.