复方丹参滴丸在脑梗塞治疗中阿司匹林抵抗的研究

摘要：目的 研究复方丹参滴丸在脑梗塞治疗中阿司匹林抵抗的研究。方法 选取90例已发生脑梗塞且发生阿司匹林抵抗（AR）的患者进行二级预防。随机分为两组：治疗组（阿司匹林+复方丹参滴丸组）及对照组（单用阿司匹林组）。治疗组46例，其中男性25例，女性21例，年龄45～76岁，平均（58±3）岁；对照组44例，其中男性23例，女性21例，年龄46～75岁，平均（57±4）岁。结果 治疗组血小板聚集率下降：（29.36%±8.34%），下降率为：35.52%；对照组血小板聚集率下降：（11.07%±7.82%），下降率：13.59%，两组相比较有显著性差异P

关键词：阿司匹林；阿司匹林抵抗；比浊法；血小板聚集率

脑梗塞是最主要的脑中风类型，临床上脑梗死占卒中的>70%，是危害中老年人健康的重要疾病来源。脑梗塞是中老年常见的脑血管疾病之一，主要是由于中老年人脑供血不足导致脑细胞发生损伤造成患者神经功能受损，一旦发生脑梗死，致残或死亡率都很高，并且脑梗塞的复发率高达5.19%，稍不注意就容易引起二次脑梗，非常危险。目前医学上对于二次脑梗塞预防的主要方式就是对患者进行抗血小板治疗，主要治疗药物是阿司匹林，阿司匹林广泛用于脑梗塞的二级预防。但我们在临床中发现，有些患者虽然长期正规服用阿司匹林，仍发生脑梗塞，这可能与阿司匹林抵抗（AR）有关。出现阿司匹林抵抗，常规应用氯吡格雷，但存在费用高，患者依从性差的问题。我们自2010年10月～2012年6月，临床以阿司匹林联合复方丹参滴丸用于脑梗塞的二级预防，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料 选取90例已发生脑梗塞且发生阿司匹林抵抗的患者进行二级预防。随机分为两组：治疗组（阿司匹林与复方丹参滴丸联合用药组）及对照组（单用阿司匹林组）。两组一般资料如下：治疗组46例，其中男性25例，女性21例，年龄45～76岁，平均（58.2±3）岁；对照组44例，其中男性23例，女性21例，年龄46～75岁，平均（57±4）岁。两组间在年龄、性别、发病时间等统计学指标无显著性差异，具有可比性。

1.2入选标准 符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南并经正规住院治疗好转出院的脑梗塞，且发生阿司匹林抵抗的患者，并经格拉斯哥评分>8分。

1.3排除标准 ①阿司匹林过敏；②肝、肾功能不全；③各种血液病、出血性疾病或出血倾向；④消化性溃疡；⑤血红蛋白

1.4方法

1.4.1研究用药 两组患者均按中国脑卒中指南进行二级预防。其中复方丹参滴丸采用天津天士力集团生产的，服用方法：10粒/次，3次/d；阿司匹林采用拜耳医药保健品公司生产的拜阿士匹灵，服用方法：100 mg/晚。

1.4.2研究方法 用二磷酸腺苷（ADP）作诱导剂测定血小板聚集率，筛选出阿司匹林抵抗患者（血小板聚集率>70%）90例，治疗时间为1个月，用比浊法测定血小板聚集率，见表1。

治疗前后血小板聚集率检查结果如上表：治疗组血小板聚集率下降值：（29.36±8.34），下降率为：35.5%；对照组血小板聚集率下降值：（11.07±7.82），下降率：13.59%。使用SPSS13.0软件分析，计量资料采用（x±s），采用t检验，两组比较P

2结果

从以上统计可以看出，治疗组，即通过阿司匹林与复方丹参滴丸联合用药的患者血小板聚集率下降值明显高于对照组，即单用阿司匹林治疗组。说明，联合使用复方丹参滴丸可以有效降低脑梗塞患者发生阿司匹林抵抗的机会，而且对已经发生阿司匹林抵抗的患者也有良好的预防作用。

3讨论

3.1阿司匹林抵抗 阿司匹林目前是脑梗塞二级预防中的最重要药物，它可通过抑制前列腺素（PG）生成来抑制血小板聚集。但很多患者即使常规应用阿司匹林仍发生脑梗塞，这可能与阿司匹林抵抗有关。AR包括临床AR和生化AR，临床AR指临床上使用治疗剂量的阿司匹林仍有部分发生动脉血栓性血管事件，加大治疗剂量，不仅不能达到治疗目的，反而不良反应增加；生化AR指血小板功能试验中，阿司匹林不能发挥预期的血小板效应。

阿司匹林抵抗的可能相关因素：年龄、性别、吸烟、血红蛋白水平、血脂、阿司匹林剂量。年龄越大，阿司匹林抵抗越大；女性患者易发生AR；吸烟与AR呈正相关；血红蛋白水平越低，越易发生AR；血脂越高，AR越大；多数患者用低剂量的阿司匹林能够完全抑制环氧化酶-1（COX-1），但有些患者需要较高剂量的阿司匹林才能发挥抗血小板作用。

阿司匹林抵抗的相关机制：①阿司匹林通过乙酰化COX-1活性中心的丝氨酸-530（Ser-530）不可逆的抑制COX-1，从而阻止血栓素A2（TXA2）的合成，达到抗血小板的作用。阿司匹林作用的COX-1氨基酸位点接近碳端，用其他氨基酸代替丝氨酸，不能被阿司匹林灭活，说明丝氨酸530位点的基因发生变异可能与AR有关。正常情况下，血小板和体内大部分细胞无COX-2表达，但在炎症等刺激下COX-2过度表达，且能不断地合成TXA2。②血小板糖蛋白基因表达的多态性，导致阿司匹林疗效降低，血栓形成。③花生四烯酸通过脂酶非氧化途径异前列腺素，在二磷酸腺苷（ADP）、胶原等诱导剂共同存在情况下，在氧化应激时，血小板活化，血栓形成，而阿司匹林不能抑制异前列腺素水平异常升高引起的血栓形成。④非甾体类抗炎药如布洛芬等与COX-1的阿司匹林结合位点结合，通过空间立体结构阻碍阿司匹林乙酰化Ser-530发生作用，抑制血小板效应，产生阿司匹林抵抗。⑤阿司匹林抵抗还与阿司匹林耐受、红细胞、血小板受体激活物有关。

3.2阿司匹林抵抗的防治 针对阿司匹林抵抗的发生机制，临床上一般采用如下防治对策。①选择合适的阿司匹林服药剂量或次数，在一定程度上，阿司匹林存在较为明确的量效关系。②避免药物间相互作用。合用某些药物，例如非类固醇类抗炎药等可能会因竞争性阻滞环氧酶的活性位点而妨碍阿司匹林作用于丝氨酸位点，故服用阿司匹林的患者应避免同时使用这类药物。③改善生活习惯，调整不良的生活方式以及改善药物滥用，例如戒烟、避免高糖高脂肪的摄入，避免同时服用布洛芬等非甾体类抗炎药，④新型血小板ADP受体拮抗剂如氯吡咯雷可减少阿司匹林抵抗，充分发挥抗血小板效应，减少梗塞的发生。另外，结合中医中药防治阿司匹林抵抗。例如，以上临床试验可以看出复方丹参滴丸可以显著降低血小板聚集率，它是很好的防治血小板抵抗的药物，或者结合中医推拿、艾灸等能够活血化瘀、通经脉的相关理论和特有方法配合阿司匹林的治疗，有效预防血小板抵抗，也有助于主病脑梗塞的治疗。

3.3复方丹参滴丸 复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片三味中药组成，可使胆固醇含量降低，全血粘度降低，血小板粘附率及血栓指数降低。降低过氧化脂质和载脂蛋白B，升高超氧化物歧化酶和载脂蛋白A，从而清除高凝、高聚和高黏因子，有利于清除氧自由基对血管的损伤，降低动脉硬化的发生率[4]。复方丹参滴丸可通过多部位、多层面、多靶点抑制血小板活化及聚集功能，可能通过抑制不依赖于环氧酶（COX-1）的血小板旁路活化途径，与阿司匹林发挥协同抗血小板作用。

总之，治疗阿司匹林抵抗，可以在提高患者依从性，在脑卒中指南规定的剂量范围内（75～325 mg/d），提高阿司匹林剂量，在此基础上，可以应用复方丹参滴丸降低血小板聚集率，有效预防阿司匹林抵抗。

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