AKT与肿瘤关系的研究进展

【摘要】目的：PI3K/Akt信号传导通路是细胞内重要的信号传导通路之一，AKT作为下游信息分子参与调节肿瘤细胞的增殖、存活、迁移、黏附、肿瘤血管生成等过程，并在多种常见肿瘤中有高表达。本文就AKT与肿瘤关系的研究进展作一综述。

【关键词】AKT；肿瘤；研究进展

【中图分类号】R7302【文献标识码】A

【文章编号】2095-6851（2014）05-0070-01

AKT又称PKB（蛋白激酶B），是原癌基因 c-AKT 表达编码的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是体内重要的凋亡抑制蛋白。AKT可以诱导各种编码抗凋亡蛋白基因的表达，或通过信号偶联而不依赖转录方式直接抑制凋亡发生，并且AKT还参与了细胞的增殖、分化，在多种常见肿瘤中有高表达。因此，AKT可能为肿瘤的治疗提供新的靶点，已成为目前研究的热点。

1AKT的结构特点

AKT分子量约为 60KD，是PI3K/AKT 信号转导通路的核心。AKT的持续活化与肿瘤的发生、发展密切相关。研究发现，目前在哺乳动物中，AKT家族有三个亚型，分别为AKT1/ PKBα、AKT2/ PKBβ、 AKT3/ PKBγ，其中以AKT2 的作用为主并参与了下游底物的活化[1]。AKT从N端到 C 端依次为 PH 结构域、激酶/催化结构域和调节结构域。PH 结构域可介导AKT与PIP3（磷脂酰肌醇三磷酸）的结合，并在AKT的激活过程中介导AKT 膜转位，该结构域的突变或缺失可导致AKT活性降低或丧失。激酶/催化结构域中的308位苏氨酸的磷酸化为AKT活化所必需，该结构域和蛋白激酶A和蛋白激酶C有约70%的同源性。调节结构域含有AKT活化所必需的第二个磷酸化位点（Ser473），该位点的磷酸化使AKT的活性达到最大。

PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）激活的AKT可以通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白 Bad、Caspase9、NF-κB、Forkhead、mTOR、Par-4、p21 等，从而介导多种生长因子等诱发的细胞增殖，经多种途径促进细胞存活。

2AKT与肺癌

有研究表明非小细胞肺癌癌组织中pAKT（磷酸化AKT）蛋白表达与肺癌发生、发展有关，可作为预测患者不良预后的独立危险因素[2]。袁莉等[3]研究发现，pAKT 在肺癌中的阳性率明显高于正常组织，并与淋巴结转移和分化程度有关；PTEN 在肺癌中的阳性率明显低于正常组织，并与淋巴结转移和分化程度相关，肺癌组织中 pAKT 和 PTEN 表达呈负相关。

余祖滨等[4]人将PI3K/AKT特异性抑制剂LY294002与化疗药物联合使用作用于肺癌细胞A549、SPC-A1。研究发现，联合LY294002作用后，肺癌细胞A549、SPC-A1对化疗药物顺铂、紫杉醇敏感性显著增强，细胞生长阻滞在G1期，G0/G1期细胞比例增加，S+G2/M期细胞比例减少，细胞凋亡率显著提高，肺癌化疗效果显著提高。

3AKT与结直肠癌

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率呈逐年上升的趋势。王小松等[5]选取323例结直肠癌标本研究发现，结直肠癌中AKT、pAKT308和pAKT473的表达显著高于癌旁正常粘膜的表达。AKT和pAKT473表达与肿瘤高分化具有统计学相关性，pAKT308表达与淋巴结转移相关。而且，AKT表达与pAKT308、pAKT473、VEGF和Ki67表达均有统计学相关性。说明，pAKT308是预示肿瘤演进和预后的良好指标，pAKT308 和pAKT473可能是有效的结直肠癌的分子治疗新靶点。

陈玉英等[6]研究发现在结直肠癌组织中FAK、AKT、NF-κB均呈现高表达，且AKT、NF-κB表达与FAK表达有显著正相关，而且AKT在分化程度高的组织中表达较低，而在分化程度低的组织中AKT表达较高，其差别显著。

4AKT与乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。目前，全球平均每年约有140万人患乳腺癌，我国每年约有20万新发患者。在乳腺癌中，PI3K/AKT 通路的活化率高达70%[7]。赵林等[8]人研究发现，AKT在乳腺癌组织中过度表达，晚期癌组织中表达高于早期癌，并且AKT的表达与乳腺癌腋窝淋巴结转移呈现正相关，说明AKT过度表达可能通过促细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进血管生成而使肿瘤细胞增殖扩散，AKT 可能还参与了乳腺癌的淋巴结转移过程。PTEN mRNA在乳腺癌组织中呈低表达，且随肿瘤分期和组织学分级的增高逐渐降低。推测 PTEN 失活，通过抑制乳腺细胞凋亡而促进了乳腺癌的发展。

5AKT与泌尿系统肿瘤

体内外实验发现，PI3K/AKT信号通路参与泌尿系统肿瘤的进展和转移。前列腺癌、膀胱移行细胞癌、肾上腺皮质癌、嗜铬细胞瘤中可见到AKT的过表达，Gleason 评分越高，pAKT蛋白表达水平越高。PTEN 基因突变也在前列腺癌、膀胱移行细胞癌组织中出现[9-10]。

6AKT与卵巢癌

卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中排名第三，其死亡率居妇科恶性肿瘤首位，5年存活率不高于30%，已成为严重威胁妇女生命和健康的主要肿瘤。研究发现，AKT的活化能够明显促进卵巢癌细胞的侵袭转移，并且活化AKT的表达与卵巢癌FIGO分期呈正相关。利用RNA干扰技术沉默PI3K、AKT基因的表达，可以抑制卵巢癌SKOV3细胞增殖，诱导细胞凋亡，起到抑制肿瘤的作用[11-13]。

总之，PI3K/AKT细胞信号传导通路在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。然而，AKT在肿瘤发生、发展及转移过程中的分子机制尚不完全明确，因此需进一步深入研究。

参考文献

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