芪参健骨颗粒的制剂工艺研究

（1.浙江中医药大学药学院中药标准化研究实验室，浙江 杭州 310053；

2. 浙江中医药大学附属第一医院，浙江 杭州 310006）

摘 要：目的：优选芪参健骨颗粒的制剂（成型）工艺。方法：以吸湿率、成型率、溶化性、休止角和制粒难易程度为评价指标，单因素试验考察辅料的种类及用量、混合辅料的配比、润湿剂浓度及用量的影响；采用正交试验法进一步优选制剂工艺条件。结果：芪参健骨颗粒最佳制粒工艺条件为：浸膏粉与辅料（糊精∶乳糖2∶1）按4∶1的比例混合均匀，加1%甜菊素，以90%乙醇为润湿剂，润湿剂用量为辅料与浸膏总量的30%。结论：优选的制剂工艺制备的成品颗粒流动性好，吸湿率、成型率、溶化性、休止角均符合要求，为芪参健骨颗粒制粒工艺条件的确定提供了科学的实验依据。

关键词：芪参健骨颗粒；正交试验；制剂工艺

中图分类号：R943文献标识码：A文章编号：1673-7717（2011）03-0465-04

Pharmaceutical Study of Qishen Jiangu Granules

YIN Hua1,ZHANG Chun-xia1,WANG Zhi-qing1,LI Wen1,ZHANG Jian-hua2

（1. Research Laboratory for Standardization of Chinese Medicine,College of Pharmacy,

Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,Zhejiang,China；

2. First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310006, Zhejiang,China）

Abstract:Objective:To optimize the preparation processes of Qishen jiangu Granules. Methods: Taking hygroscopicity, parallel experimentation, dissolvability, angle of repose,difficulty of granulating as assessing index, use single-factor experiment to research the influence of the type and contents of accessories, the proportion of mixed accessories, the concentration and volume of wetting agent. And the orthogonal experiment was used to further optimize the preparation process condition. Results:It was feasible that the combined excipients of Dextrin and lactose （in a ratio of 2∶1） was mixed with the extract powder in a ratio of 1∶4 and use 90% ethanol as wetting agent, add 30% of the total amount of the extract powder and add 1% the Glycoside Stevioside then granulated. Conclusion: The Qishen jiangu Granules had better fluidity, hygroscopicity, parallel experimentation, dissolvability, angle of repose all meet the requirements in ChP 2005. The results provide the scientific experimental basis for determining the technology conditions of Qishen jiangu Granules.

Key words:Qishen jiangu Granules; orthogonal test; Preparation process

收稿日期：2010-11-14

基金项目：浙江省科技厅科技计划项目（2006C33003），浙江省中药现代化专项资金；浙江省中医药重点开发项目（2004Z004）

作者简介：尹华（1965-），女，教授，博士研究生导师，研究方向：中药质量标准、中药成分分析及中药新药研发。

芪参健骨颗粒（骨健颗粒）由黄芪、丹参、杜仲、当归、菟丝子、延胡索等中药组成，具有益气补肾、养血活血、通络壮骨的功效，用于治疗早、中期股骨头坏死，该新药开发具有较好的临床基础。为了保证该制剂的质量，本文在提取、纯化、浓缩干燥工艺条件确定的基础上，进一步对其制剂（成型）工艺进行了研究，确定芪参健骨颗粒的最佳制剂工艺条件。

1 材料 仪器及试剂

1.1 仪器

DHG-9123A型电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；Sartorius BS110S电子天平（德国塞多利斯 万分之一）。

1.2 材料与试剂

麦芽糊精、乳糖、可溶性淀粉、羧甲基淀粉钠（湖州展望化学药业有限公司，药用级）；甜菊素（食用级，山东海根有限公司）；芪参健骨颗粒浸膏粉（浙江中医药大学中药标准化研究实验室制备），其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

处方：黄芪、丹参、杜仲、当归、菟丝子、延胡索。

浸膏粉的制备：各原料药混合，加12倍量水浸泡1h，提取3次，每次0.5h；过滤，合并滤液，减压浓缩至药液相对密度为1.05～1.10，加95%乙醇使含醇量为50%，醇沉24h。回收乙醇至药液相对密度为1.10；加热药液至60℃，加入2.5%糊精，在进风口温度为160℃、出风口温度80℃、进料速度为40kg/h条件下进行喷雾干燥，得到的干浸膏粉进行成型工艺研究。

2.1 剂型及制粒方法的确定［1-3］

考虑该制剂功能主治，使用群体，携带便利性等因素，确定采用颗粒剂。由于股骨头坏死临床治疗周期较长，患者需长期服药；且该处方量大，药物提取液含固率较高，不适于制成片剂和胶囊；而颗粒剂既保持了汤剂吸收快、显效迅速的特点，又克服了汤剂需服用前临时煎煮、久置易霉变、携带不便的缺点；颗粒剂易溶解、易吸收，生物利用度优于片剂，且制备工艺比片剂、胶囊简单。考虑到老年患者及糖尿病患者服用，拟采用无糖型颗粒剂。

目前颗粒剂常用的制粒方法有：湿法制粒、干法制粒、流化床制粒、喷雾制粒、熔融法制粒等，湿法制粒技术应用最广泛。干法制粒不加入任何液体，靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。干法制粒需要特殊的设备，在实际生产中只有少部分产品使用此法。流化床制粒技术、喷雾制粒、熔融法制粒在实验室研究中应用不多，因此，确定采用湿法制粒。近年来，多通过正交设计、均匀设计等实验来考察辅料种类、用量、混合辅料比例及制粒搅拌时间等因素对颗粒质量的影响，以颗粒得率、流动性、脆碎度等指标评价和筛选湿法制粒的技术参数，有效提高湿法制粒的质量。

2.2 评价指标的确定［4］

2.2.1 吸湿率的测定 将底部盛有氯化钠过饱和溶液的干燥器在室温放置48h使其达到平衡，其相对湿度为75%。称取样品颗粒2g，平铺于恒重后的称量瓶中，将称量瓶盖子打开放入干燥器中，24h后取出称重，计算吸湿率。吸湿率（吸湿后药粉质量-吸湿前药粉质量） / 吸湿前药粉质量×100%。

2.2.2 成型率的测定 取所制得的颗粒，依次过10目筛与65目筛，收集通过10目筛与不能通过65目筛的颗粒，称重，计算成型率。成型率通过10目筛与不通过65目筛的颗粒重量 / 颗粒总重量×100%。

2.2.3 溶化性的测定 按照《中国药典》一部附录方法测定，取颗粒10g于烧杯中，加入70℃ 热水200mL，搅拌5min，立即观察。

2.2.4 休止角的测定 采用固定漏斗法：即将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜高度处，使漏斗下口距坐标纸的距离为H，小心地将样品沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到最下面漏斗药粉的圆锥体尖端接触到漏斗口为止，此时由坐标纸测出圆锥体底部的直径R，计算出休止角（tgα2H/R）。每个处方测定3次，求其平均值。

2.3 辅料筛选

2.3.1 辅料用量初筛 将辅料:浸膏粉分别按1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5不同比例混合制粒，按辅料最少原则，确定辅料与浸膏粉比例。结果表明，至1∶4时能制成颗粒，但1∶5时已无法制粒，本着辅料用量最小的原则，确定辅料与浸膏粉比例为1∶4进行进一步考察。

2.3.2 辅料种类筛选 分别将麦芽糊精、可溶性淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠与喷雾干燥浸膏粉按表1混合，以90%乙醇为润湿剂制成软材，过10目筛制粒，55℃烘干，以颗粒的成型率、吸湿率、溶化性、休止角和制粒难易度为评价指标筛选辅料，结果见表2。

单一辅料筛选试验结果显示：乳糖和糊精的吸湿率、成型率和休止角明显优于淀粉和羧甲基淀粉钠；糊精口感稍差，有焦糊味；乳糖的成型率优于糊精，但吸湿率又不及糊

表1 单一辅料与浸膏的配比

表2 单一辅料筛选结果

精，再者乳糖吸湿后容易液化，使颗粒粘连，颜色变深，且乳糖的价格较高。因此，从生产成本和制剂工艺考虑，选择乳糖和麦芽糊精作为混合辅料对其比例做进一步的考察。

2.3.3 混合辅料的配比筛选 将不同配比的糊精、乳糖组成混合辅料，与浸膏粉按1∶4的比例混合（见表3），用90%乙醇制成软材，过10目筛制粒，55℃烘干，以颗粒的成型率、吸湿率和休止角等作为评价指标，确定混合辅料的配比，结果见表4。

表3 混合辅料与浸膏的配比

表4 混合辅料筛选结果

混合辅料筛选结果显示：麦芽糊精∶乳糖2∶1时，颗粒的吸湿率、成型率和休止角均较好，因此选择麦芽糊精与乳糖按照2∶1的比例混合作为制粒辅料进一步进行成型工艺的正交试验。

2.4 润湿剂浓度及用量确定

2.4.1 润湿剂浓度确定 将辅料:浸膏粉按1∶4的比例混合，均分为4等份，分别以60%、70%、80%、90%乙醇制粒，选取对成型工艺影响较大的水平进一步进行成型工艺正交试验，结果见表5。

表5 不同浓度乙醇制粒情况

根据不同浓度乙醇的制粒情况，确定选用70%、80%、90% 3个浓度的乙醇进一步进行成型工艺正交试验。

2.4.2 润湿剂用量确定 将辅料:浸膏粉按1∶4的比例混合，均分为4等份，分别加入浸膏与辅料总量5%、10%、20%、30%的90%乙醇制粒，选取对成型工艺影响较大的水平进一步进行成型工艺正交试验，情况见表6。

表6 不同用量润湿剂的制粒情况

根据不同润湿剂用量的制粒情况，确定选取用量为10%、20%、30% 3个水平进一步进行成型工艺正交试验。

2.5 正交试验

在单因素试验的基础上，确定乙醇为润湿剂，采用L9（34）正交试验考察辅料与浸膏的比例、润湿剂的浓度和用量，以成型率、制粒难易程度、溶化性和休止角为评价指标，确定最佳的制剂工艺条件（见表7），成型率测定结果见表8～9，制粒情况、溶化性和休止角测定结果见表10。

表7 制剂工艺因素水平表

表8 成型工艺L9（34）正交试验表

从直观分析看，浸膏与辅料的比例、润湿剂的浓度和用量对成型率影响显著，影响顺序为A>B>C，即浸膏与辅料的比例影响最显著，其次是润湿剂的浓度，润湿剂的用量影响最小，最佳成型工艺为A2B3C3。方差分析结果显示，浸膏与辅料的比例和润湿剂的浓度对成型工艺的成型率的影响有极显著差异，所以确定最佳成型工艺为A2B3C3，即浸膏与辅料的比例4∶1，润湿剂乙醇的浓度为90%，用量为30%。

表9 成型率方差分析

注：F0.05（2,2）19；F0.01（2,2）99。

表10正交试验制粒情况和溶化性 休止角测定结果

2.6 矫味剂品种及用量确定

按照确定的最佳成型工艺条件（即辅料与浸膏的比例4∶1，以90%乙醇为润湿剂，用量为30%），分别加入辅料与浸膏总重量0.5%、1%、2%甜菊素矫味剂为制备颗粒，于55℃烘干，整粒。分别取上述颗粒10g，加200mL的开水溶解，根据其口感，确定矫味剂用量为1%。

2.7 成型工艺验证试验

按确定的最佳成型工艺条件制备3批芪参健骨颗粒，其吸湿率、成型率、休止角和口感均较好，说明成型工艺试验得到的工艺条件切实可行，验证试验结果见表11。

表11 成型工艺验证结果

3 讨 论

选择合适的辅料是成型工艺制得高质量颗粒的关键。选择辅料时应考虑辅料对制剂的影响，包括成型性、吸湿性和稳定性等，故辅料应以最小用量和无不良影响为原则，并

考虑生产成本，在充分满足制剂工艺要求、保证产品质量的前提下，使辅料的用量减到最少。本研究在考察辅料种类的时候，发现乳糖和糊精的吸湿率和成型率明显优于淀粉和羧甲基淀粉钠；乳糖的成型率优于糊精，但吸湿率又不及糊精，再者乳糖吸湿后容易液化，使颗粒粘连，颜色变深，且乳糖的价格成本较高。因此，单一辅料不能完全解决颗粒的成型性、吸湿性和溶化性等问题，所以在单一辅料的基础上，进一步考察两种辅料对颗粒成型率、吸湿率和溶化性的影响，我们选用了乳糖和糊精按照不同比例混合进行混合辅料研究。通过比较不同比例混合的糊精和乳糖的成型性和吸湿率，选择了最佳的混合比例为糊精:乳糖

2∶1。

乙醇浓度的选择对制粒过程至关重要，直接影响到颗粒成品质量的好坏，浓度过高则制粒过程乙醇挥发快，所制的颗粒质地松散，细粉多，成型率低，且在包装贮藏过程中容易破碎成粉末；浓度低则制粒过程中浸膏粉容易结成团块，粘在筛网上，制得的颗粒质地偏硬，有硬心，在水中不易溶解。本实验的浸膏粉是经过水提醇沉、喷雾干燥得到的，吸湿性特别强，经过试验表明，用90%的乙醇制粒，所制的颗粒均匀，成型率好。

该制剂先选用糊精∶乳糖（2∶1）制备无糖型颗粒，口感不好，药味重，且有苦味。因此，考虑添加矫味剂以改善颗粒剂的口感。目前，常用的矫味剂有蔗糖粉、阿斯巴甜和甜菊素。蔗糖甜度好，价廉易得，但不适合于糖尿病、龋齿、肥胖症等患者用药。而股骨头坏死多发于中老年人，因此蔗糖不适用于作为该制剂的矫味剂。阿斯巴甜与蔗糖相比甜度高，价格也较高，且有文献报道阿斯巴甜在人体内水解后释放出甲醇，甚至会造成脑部伤害、内分泌失调和肿瘤，其安全性受到质疑。甜菊素是从菊科草本植物甜菊叶中精提的天然甜味剂，甜度是蔗糖的200～300倍，热值仅为蔗糖的1/300，糖尿病人使用不受限制，且经大量药物实验证明，甜菊素无毒副作用，无致癌物，使用安全，是替代蔗糖理想的甜味剂。因此，本制剂选择采用甜菊素作为矫味剂改善制剂口感，经过单因素试验表明，添加1%的甜菊素口感较好。

4 结 论

本研究采用单因素试验和正交试验法，考察了辅料的种类及用量、混合辅料的配比，润湿剂浓度及用量，矫味剂用量等的影响，确定了芪参健骨颗粒的最佳制剂（成型）工艺。优选的制剂工艺制备的颗粒流动性好，吸湿率、成型率、溶化性、休止角均符合要求，为芪参健骨颗粒制粒工艺条件的确定提供了科学的实验依据。

参考文献

［1］ 罗友华,杨辉,黄亦琦. 平脂颗粒的成型处方优选［J］.中成药,2004,26（9）:附5-6.

［2］ 富志军,李娟.复方丹参混悬型无糖颗粒剂的研究［J］.中成药,2004,26（12）:984-986.

［3］ 宋娟娜,孙文基,王荣,等.清口颗粒无糖型颗粒成型工艺的研究［J］.第四军医大学学报,2008,29（14）:1334-1336.

［4］ 中华人民共和国药典委员会.中国药典・1部［S］.北京:化学化工出版社，2005:249.