PET-CT对肺癌放疗疗效的评价

【摘要】PET- CT技术是近年来迅速发展并获得广泛认同的医学影像诊断技术。它将正电子发射断层显像PET(positron emission tomography)技术和计算机断层摄影术(CT)组合到同一设备上, 将PET显像提供的定量、高灵敏度的活体生物化学显像信息的优势与CT提供的精确的解剖形态信息的优势结合在一起,得到两种图像的实时融合，将生化信息、功能信息和解剖信息在一张图像上显示出来，从而使对病变的定位和定性诊断都更加准确，大大的提高了临床应用的重要性［1］。pet-ct在肺癌放疗方案的制定和疗效评价上的价值也越来越得到认同。在临床上的应用也越来越广泛。

关键词：PET- CT 肺癌分期 放疗方案 疗效评价

中图分类号：R730.55 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2012）01-0143-05

1．概述

1．1 肺癌大多数起源于支气管粘膜上皮，因此也称支气管肺癌(bronchogenic carcinoma)是我国最常见的恶性肿瘤之一。半个多世纪以来肺癌的发病率及死亡率在世界许多国家及地区都显著上升，据统计，在欧美某些国家和和我国大城市中，肺癌的发病率已居男性各种肿瘤的首位。因此肺癌的早期诊断和合理有效的治疗对于预后及生存率的提高有显著的临床意义。

1．2 生物学行为：（1）小细胞肺癌（未分化小细胞癌）SCLC，癌细胞与小淋巴细胞相似，形如燕麦穗粒，其发病率约占原发性肺癌的20％－25％，一般起源于较大支气管，大多为中心型肺癌，发病年龄低，恶性程度高，生长迅速。因其多有早期转移，一般不适合手术切除，对放疗及化疗敏感，但预后较差。（2）非小细胞肺癌主要有鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌，约占（75％－80％）。其中鳞癌在肺癌中最常见，约占50％，患者绝大多数为中老年，多有吸烟史，鳞癌大多数起源于较大的支气管，常为中心型肺癌。鳞癌的生长速度较慢，分化程度不一，对放疗和化疗较为敏感。腺癌发病年龄较小，多见于女性，多数起源于较小的支气管上皮，多为周边型肺癌，一般生长较慢，早期即发生血行转移，淋巴结转移则较晚发生。细支气管肺泡癌是肺腺癌的一个主要类型。大细胞癌分化程度较低，恶性度高，生长迅速，一般在发生脑转移之后才被发现，预后差。腺鳞癌含有腺癌细胞和鳞癌细胞两种成分，属于混合型癌［2］。肺癌的生物学行为对于治疗方案的选择至关重要，是肺癌得到有效治疗的基础。

2．肺癌的诊断

2．1 传统的影像学方法

X线检查（X线片和CT）是发现和诊断肺部病灶的最常用的影像技术，也是诊断肺癌最常用的方法。胸部X线片是诊断肺癌的传统的基本方法，除隐匿性和较小的肿瘤外，清晰的胸片能够显示肺野周围的结节、肺门、纵隔肿大的淋巴结及胸腔积液等。而CT扫描能够确定胸片看到的异常病变和显示胸片不能确定的异常病变，并对肺癌的分期起重要作用。CT也能显示原发肿瘤对胸壁、椎体、纵隔内器官局部侵犯情况并可发现少量的胸腔积液等。据文献报导CT诊断肺癌的准确率为69％，但与诊断者的经验关系很大。而确诊仍需创伤性病理学检查结果，如支气管镜穿刺活检、经皮针刺活检、胸腔镜、开胸切除等。肺部病变的MRI检查不比CT扫描占优势，但对肿瘤导致椎体骨髓的改变，对纵隔内组织轮廓和血管结构受侵情况用MRI检查可以得到较为明确的诊断［3－4］。

2．2 PET/CT对肺癌病灶诊断价值：肺癌的征象复杂多变，定性诊断有时较困难，特别是孤立性肺结节(solitary pulmonary nodules, SPN)的定性诊断较为困难，CT的诊断价值受到局限，而在20世纪末，FDG PET开始应用于肺癌显像，并且经过大量的临床结果证实PET显像在肺部孤立性结节的良恶性的鉴别及肺癌分期方面具有很高的准确性，为肺癌的诊断开创了一种准确的、无创性的影像诊断技术［5］。特别是PET-CT融合图像可以同时显示病灶的代谢状态及形态特征，对肺癌的诊断具有很高的灵敏度和特异度，王全师等[6]报道35 例初诊者中, 肺癌病灶PET/CT 检出灵敏度可达100%,丁其勇等[7]研究结果也显示, PET/CT诊断诊断SPN的灵敏度和特异度分别可达到90.0%和93.3%，这些结果都显示PET/CT对于肺癌可以很好的作出定性的诊断。

3．肺癌的分期（TNM分期）及其治疗

肺癌的分期对临床治疗方案的选择具有重要的指导意义，因此放疗前对每个病灶准确的定位和定性，准确的确定肺癌的分期是提高疗效的关键。而PET－CT在一定程度上能够为肺癌的治疗提供较为准确的治疗依据，一次性进行全身显像，获得各部位的解剖和功能信息，准确检出病灶的同时可准确的进行定位和定性，还可以进行TNM分期，从而指导肺癌的治疗。

3．1.1 原发肿瘤（T分期）

PET-CT在显示示踪剂高摄取的同时其解剖部位也能够清晰显示出来。PET－CT 根据CT的解剖信息评价肺癌对胸壁、周围血管支气管及纵隔的侵犯；当CT图像上肿瘤在纵隔与其它结构融合,或肿瘤由于肺不张或胸膜渗出与正常组织分界不清时,结合PET提供的生物学信息可提高对T分期的准确性。Halpern[8]等报道对于36例NSCLC患者的T分期,以病理结果为“金标准”, PET－CT的准确率为97%,明显高于单独PET的67%( P

3.1.2 淋巴结分期(N分期)

CT 影像学方法对于判定纵隔淋巴结分期有良好的效果,也是目前应用最为广泛的判断肺癌纵隔淋巴结转移的方法,但其判断标准是以淋巴结增大为标准,一般以淋巴结直径大于1cm作为阳性标准，因此可能遗漏大小正常的转移性淋巴结,也可能把反应性增生的淋巴结判定为肿瘤转移性淋巴结，对于淋巴结的准确定性诊断存在一定的困难。但是PET-CT显像能从很大程度上克服这个缺点，PET主要是根据其代谢强度来判断淋巴结的分期，可以在淋巴结未肿大前就能检出是否有肿瘤转移[9]。Antoch等[10]在淋巴结分期的研究上也得出了PET－CT优于单独应用的PET或CT的结论, PET－CT、PET、CT 淋巴结分期的特异性分别为94%、89 %和59 %。

3．1.3 胸外转移（M分期）

肺癌容易较早发生淋巴道及血行转移，转移到肺内和肺外的肾上腺、骨骼、肝脏、颅脑等全身各处，而PET－CT可以进行全身的三维成像，对于肺外的转移灶检出及定性诊断上明显由于其他影像检查方法。据统计至少10%的患者CT未能确定的转移灶,而通过PET显像发现。此外,CT的某些假阳性结果,由于PET的否定可加以纠正[11]。

3．2 肺癌的综合治疗及其疗效的评价

根据PET－CT提供的肺癌分期结合病人自身的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病理）、生物学行为和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段进行综合治疗，达到较大幅度地提高治疗效果和病人生活质量的目的。目前为学术界公认PET－CT在肺癌的诊断及综合治疗方面，优于单一仪器检查的效果［11］。

3．2.1 小细胞肺癌（SCLC）的综合治疗

化疗和放疗目前仍是治疗小细胞肺癌的最主要方法，放化疗近期疗效都较好，有效率可在80％以上，60％左右治疗后可达完全缓解，但远期结果较差，这可能与非小细胞肺癌的恶性程度高，肿瘤的倍增时间短（doubling time DT），发展最快，90％左右的SCLC有早期转移和播散有关［12］。又因为SCLC是一种全身性疾病，对化疗较敏感，单纯放疗仅为局部治疗,其次胸部放疗对血管造成损害,影响药物疗效；此外,化疗后行放疗能弥补原发病灶局部剂量的不足。所以，目前治疗SCLC采取放疗和化疗的同时、序贯或交替应用。早期有效的多手段治疗，才能达到较好的治疗效果［13］。

3．2.2非小细胞肺癌（NSCLC）的综合治疗

非小细胞肺癌恶性程度低，肿瘤的局部发展慢，其转移的可能性较小，对化疗的敏感性较差.近年来化疗和放疗综合治疗使得转移率和复发率明显降低,对于局部晚期患者也能明显提高生存率。治疗计划多采用：Ⅲa期以前以手术＋化疗和/或放疗，Ⅳ期则以化疗和/或放疗为主［14－16］。从而也可见放疗局部病灶的控制程度是影像治疗的关键，进行精确的放疗最大程度上提高患者的生存率是放疗最终目的。但是肺癌放疗及化疗后的早期疗效观察方法较少，从而不能早期确定和调整治疗方案，而影响患者的预后。

4．肺癌放疗后疗效及其评价

4．1 肺癌放疗疗效的影像因素：

大体因素：肺癌的临床分期、原发肿瘤直径、肿瘤体积、总疗程时间、局部控制是影响预后的主要因素。肺癌治疗失败的原因主要是（1）局部复发或未控和远处转移；（2）多数病人在未发生远处转移前就因局部病变恶化而死亡；（3）影响疗效的因素就是治疗是否有效，主要体现在应用的化疗药物是否敏感，放疗计划是否正确等有关因素；（4）临床上一般认为肿瘤较大血运差, 肿瘤伴有坏死液化或空洞形成，放疗较抗拒,治愈率低［17］。PET－CT可以根据代谢显像的特点来判断病灶各部位的肿瘤活性程度，从而在早期确定和调整治疗方案，进行选择合理有效的治疗措施。

生物学因素：放疗是治疗肺癌的主要手段之一，其研究多集中在对肿瘤实质细胞的直接杀伤作用上，射线可破坏肿瘤细胞的DNA而使其程序性死亡的效应已被大量研究所证实，因此认为放射效应的首要靶点是肿瘤细胞，而肿瘤细胞的敏感性则是放射治疗生物学效应的关键所在［18］。文献报导［19］肿瘤治疗前自发凋亡水平及照射后的凋亡情况也与放射敏感性有关，自发凋亡明显者其放射敏感性高，照射后凋亡增加明显，肿瘤局部控制率和患者生存率较高。放射生物学研究还证明，辐射所引起的细胞损伤和死亡与辐射计量和细胞所处的周期和细胞氧合程度有关，就细胞周期而言，S期对辐射有抵抗性，而G2-M期因染色体已解聚为单体，故易受辐射损伤，放疗后肿瘤细胞G2期受阻滞，凋亡发生率增加。同时在瘤中心部位因乏氧，细胞无氧酵解增强，此部位对射线抵抗性高，而普通放疗时此区域难以达到高剂量。用较大的剂量辐射肿瘤中心，可以使其在照射后细胞肿胀、凋亡及坏死［20］。而近些年发展起来的增敏剂就是通过控制细胞周期，转入凋亡相关基因，导入反义物、DNA损伤的加重及其修复抑止、改变细胞氧和状态等来实现的［21］。

4．2 PET－CT对肺癌放疗后疗效的评价

在肺癌放疗过程中,最早引起变化的是肿瘤细胞代谢活性的降低,并且远远早于肿瘤本身体积的缩小,并且肿瘤治疗后,受瘤床局部及周围治疗后瘢痕等的影响其临床表现和CT、MRI等常规显像很难鉴别治疗后改变与复发。在常规的评价放疗效果的方法上, CT只能根据肿瘤的缩小程度来判断疗效，而早期放疗后肿瘤体积并没有明显的变化，在CT显像上不能判断出肿瘤细胞的生物学变化，如CT表现有残留并不一定由于肿瘤细胞的存活。同时由于CT的敏感性低,对小的残存有活性的肿瘤细胞也不能发现，并且形态学的改变往往要落后于功能的改变,因此CT检查不能有效的评价放疗的效果［22］。

目前，已明确在恶性肿瘤细胞中的葡萄糖转运信息核糖核酸（mRNA）表达增多，导致葡萄糖转运蛋白增加。18F-FDG是葡萄糖类似物，可自由通过细胞膜，在正常的糖酵解途径中可被己糖磷酸激酶磷酸化，18F-FDG一旦被磷酸化后， 己糖磷酸键使18F-FDG结构改变，使其无法回到细胞外， 而且不能继续进行代谢，从而18F-FDG陷在肿瘤细胞内，肿瘤糖酵解增多，导致18F-FDG在细胞内积聚，病灶部位显示放射性积聚影（即高代谢灶）用于肿瘤的诊断［23］。大量的体内和体外实验证实,低分级高分化、生长慢的肿瘤FDG吸收值较低，而高分级低分化、生长快的肿瘤FDG吸收值较高。因为细胞生长需要能量,生长快的细胞吸收葡萄糖的能力高，即通常肿瘤细胞的恶性程度越高,倍增时间越短,肿瘤细胞生长越活跃,肿瘤的18F-FDG代谢程度越高，在PET显像上根据临床上最常用的半定量指标FDG的标准化摄取值SU（standardized uptake value）来间接反映其葡萄糖代谢率，SUV值越高其恶性程度越高。

肿瘤的放疗效果以消灭所有的肿瘤细胞活性、停止增生和异常分泌、停止对周围正常组织的侵犯为目的，根据病灶的18F-FDG的代谢程度及变化来对放疗前后的病灶进行对比，通过18 FDG摄取情况分析治疗后生物学行为的改变,直接代表肿瘤细胞的生物活性。反映肿瘤细胞的增生和生长状态,从而来评价放疗结果和鉴别复发或纤维化更有效。治疗后病灶FDG摄取明显减低或接近正常组织表明治疗有效,是预后良好的标志之一，同时PET阴性也是预后较好的指标,PET阴性的患者一般均可生存2年或2年以上。相反,治疗后仍有残存明显高代谢灶表明肿瘤病灶对治疗不敏感,往往提示预后不良,50%的患者可能在2年内死亡[24－29]。而且,治疗响应在治疗后很短时间内(3～14天)便可以表达出来,无疑对临床早期判断治疗效果,及时调整治疗方案有重要的参考作用。对经过首程治疗后PET显像残留高代谢而无明显临床症状改善者,通过及时调整治疗方案可以改善预后、提高生存期。Patz［30］等研究了放疗后PET检查与生存期的关系,发现放疗后PET检查阴性的患者平均生存时间为34.2个月,而放疗后PET检查阳性的患者平均生存时间仅为12.1个月。

对于PET-CT半定量评价肺癌疗效与预后生存率的关系，国外也有许多报导，但主要是根据SUV值的大小及其变化与预后的生存率进行比较。Dhital 等[31]报导治疗前PET的标准吸收值SUV 与患者预后相关,SUV 20者1年生存率分别为75.2 %、67.5 %、63.6 %、66.7 %及16.7 % ,SUV > 20 者预后最差。另外Higashi等[32]的结果显示SUV < 5 时Ⅰ期肺癌患者5年无瘤生存率为88 % ,>5 则下降为17%。Jeong 等[33]发现SUV>7较

放疗后除了对肿瘤病灶进行准确的评价外，也要对淋巴结的治疗情况进行评估，最近研究[33]发现放疗后采用PET评价纵隔淋巴结,准确率达100 % ,而CT只有67% ,而且治疗后SUV与初始值相比下降超过50%者预后明显要好。有学者[34－35]用PET评价原发灶的放疗疗效,其敏感性、特异性分别为88%和67% ,纵隔淋巴结分别为58%和93% ,造成评价纵隔淋巴结疗效敏感性降低的原因可能是与扫描延期时间的有关。

但是PET-CT在对放疗的疗效的评价上也会出现一定的假阳性结果，主要是由于放射治疗中,细胞直接或间接受到损伤,而放射损伤修复有关的几个生化旁路是消耗ATP的过程, 因此在放射治疗后的一段时间内FDG的浓聚是增加的。另外还因为放疗所导致的炎症反应则降低了PET的特异性，炎性细胞如巨噬细胞、中性粒细胞等对FDG也表现为一过性高摄取。因此用PET－CT进行疗效评价时要注意时间窗的选择,尤其是在治疗2周内用PET来判断疗效应谨慎。但到目前为止尚没有明确的标准,也有人建议,放疗后行PET检查的最佳间隔时间应该是6个月以上,至少也要3个月,以提高其诊断准确率。而国外现有的研究多在完成治疗后2个月后进行[36－38]PET-CT复查，来了解放疗的效果。

5. 前景与展望

随着PET-CT商业上的巨大成功和应用范围的迅速扩大,将要求PET与CT进行进一步的融合，尽可能的缩短PET-CT的扫描时间，这将在心脏诊断上很有发展。同时在将来也可能会促进PET与MRI融合设备的尽快推出和迅速发展, 这一技术预计对脑部疾病的诊断和研究会有很大的帮助。在仪器改进的同时，研制各种高度特异灵敏的新型显像剂是正电子显像剂发展的必然趋势，同时也是PET-CT显像发展的关键，从而使PET-CT显像在肿瘤临床的诊断上及治疗上得到更为广泛的应用，提高患者的生存期及生活质量。

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