胸部肿瘤放射治疗心脏损伤的研究进展

在肿瘤的综合治疗中,放射治疗扮演着重要的角色。然而,放疗作为一种有效的局部治疗手段,在增加肿瘤局部控制的同时,不可避免地对周围正常组织器官造成不同程度的损伤。

胸部肿瘤(包括乳腺癌、肺癌、食道癌、纵隔肿瘤等)放疗时,由于肿瘤与心脏位置比邻,设计照射野时常不能完全避开心脏,即使在使用三维适形或调强治疗的情况下,心脏都或多或少地受到不必要的照射。心脏属于慢增殖器官,其心肌内皮细胞和结缔组织的增殖活动极度低下,因此长期以来,心脏被认为是放射抗拒器官。直到Fajardo 和Steward报道了其实验室和临床研究结果后,这种观点才得以逐步改变,实际上,心脏是放射治疗中最主要的剂量限制器官之一。由胸部肿瘤放疗引起的心脏损伤最早在20世界30年代被观察到,但直到60年代才有正式报道[1,2]。由于心脏损伤常处于亚临床状态,经过相当长的潜伏期才表现为临床症状,因此其确切的发病率尚未可知。总的来说,放疗后约10%的患者表现为症状性心脏损伤,其余无症状者则发展为有组织学改变的亚临床改变[3]。

1 胸部肿瘤放射治疗后对心脏的损伤

心脏的所有结构,包括心包、心肌、心瓣膜、传导系统和冠状动脉都有可能受到放射损伤。①心肌改变:心肌损伤以非特异性、弥漫性间质纤维化为特征,病变可以小到数毫米,大至数厘米,但一般来说不累及全部心肌。不同部位的纤维化程度可以显著不同,在显微镜下,不仅胶原总量增加,而且Ⅰ型胶原也随Ⅲ型胶原成比例地增加。这种改变导致了心肌随应性的改变,并与舒张功能异常有关[4]。根据许多关于胸部放疗后心律不齐的报道,与传导系统有关的心肌细胞也同样对放射诱导的纤维化敏感[5-7];②心包改变:放疗后可以导致心包广泛纤维化增厚[8]。在显微镜下,密集的胶原和纤维蛋白代替了正常的心包脂肪组织,纤维化可以出现在基质内和间皮表面。心包可见广泛的小血管增生,但微脉管系统通常已经受到损害,使得血管的通透性增加。血管的损伤导致缺血并最终产生纤维化。心脏和纵隔内静脉和淋巴管的纤维化降低了对细胞外液的引流能力,上述机制最终导致富含蛋白的渗出液的聚集,纤维蛋白聚集物可以通过纤维蛋白溶解而减少[9];③心瓣膜改变:放疗后心瓣膜可以发生纤维化(伴或不伴钙化),但瓣膜损害的病理生理尚不清楚[8-10]。由于心瓣膜是无血管组织,因此不能把瓣膜的损伤解释为微血管损害的结果。现有的观察结果表明,左心瓣膜的损害比右心瓣膜的损害更为常见和严重,而这种损害与放疗剂量的分布无关,提示全身循环的高压力在瓣膜病变的发病机制中扮演了重要角色[10,11]。无论如何,在胸部放疗剂量大于40 Gy时,目前至少有5例关于肺动脉流出道狭窄的报道[12] ;④冠状动脉病变:很明显,放疗后发生的冠状动脉病变不同于在一般人群中发生的冠脉疾病。这种差别表现在病变部位和形态学改变上。在典型的冠脉疾病中,放疗后以左前降支和右冠脉最易受累,缩窄通常出现在接近冠脉开口处[13-15]。在接受胸部放疗的患者,其冠脉中层平滑肌显著减少,中膜和外膜纤维化增厚,而那些患典型冠脉病的患者则无上述改变;⑤传导系统病变:在动物试验中,放疗后可以立即出现各种各样的心律不齐[16]。传导异常是由于与传导系统相邻的组织纤维化所致[6]。在出现晚期阻滞前,心电图显示频繁的束支阻滞、孤立性或双束支阻滞。尽管症状性心脏阻滞发生率较低,但在接受前胸部放疗的患者中,高达50%的患者将出现心电图异常[16]。

2 胸部肿瘤放化疗后对心脏的损伤

蒽环类化疗药物(如阿霉素)常被广泛用于多种肿瘤的联合化疗,它们是广为人知的心脏毒性药物,其毒性主要在于对心肌的损害上[17]。尽管放疗与化疗具有不同的损伤机制,但放疗强化了蒽环类药物的心脏毒性[16]。与接受单纯胸部放疗或单纯化疗的患者相比,那些同时接受蒽环药物化疗和胸部放疗的患者具有较低的左室功能[18],另一份关于童年霍奇金病幸存者的报告中显示,经过平均17.7年的随访,与接受单纯放疗或化疗的男性相比,同时接受胸部放疗和阿霉素化疗的男性具有较高的死亡率[19]。对于乳腺癌患者,如果在左侧乳腺/胸壁和淋巴结放疗前接受累积剂量超过450 mg/m2的阿霉素化疗,心脏事件发生率比那些仅接受左侧乳腺/胸壁放疗或没有放疗的患者高3~4倍[20]。除阿霉素以外,环磷酰胺、自力霉素在于放疗同时应用时同样可以增加心脏损伤的发病率和严重程度[16]。

有多种方法可以用于放射性心脏损伤的监测。Tzonevska等[21]利用锝-99 m MIBI心肌灌注造影(myocardial perfusion scintigraphy,MPS)评价放射引起的心脏损伤。该研究包括56例术后放疗的乳腺癌患者,其中46例病变位于左侧(研究组),10例病变位于右侧(对照组)。研究组患者心脏前壁位于照射野内。所有患者都没有症状,也没有心脏病危险因素。研究发现,所有对照组患者MPS正常;而研究组有33例正常(76%),11例(24%)中等度灌注减少。在灌注减少的11例中,有7例位于前壁,4例位于间隔部和心尖部。两者比较有显著差异(P

3 胸部肿瘤放化疗后心电图的改变

然而,在目前国内PET-CT/SPECT资源严重匮乏、检查费用昂贵的情况下,MPS作为常规检查手段并不现实。心电图是反映心脏传导系统异常的敏感指标之一,也是放射性心脏损伤的最常见异常表现。综合国内外资料,放疗中和放疗后心电图异常的发生率高达28.7%~68.5%,60岁以上老年人,放疗后心电图异常高达89.2%。心电图异常的主要类型包括ST-T改变、房性或室性期前收缩、窦性心动过速或过缓及RS低电压,而Ⅰ度房室传导阻滞和异常波较少见,放疗所致的心电图异常发生率随放疗剂量的增加而增加,早期多发生在放疗第二周(20 Gy),晚期一般在放疗结束后数月至数年,多数在2个月内出现[22]。国内梅审之等[23]对86例胸部肿瘤放疗患者在放疗结束后描记十二导心电图,结果发现,在放射治疗累及心脏的患者中,60%出现心电图异常改变,主要表现为窦性心动过速(11.5%)、RS低电压(0.96%)、早博(21.1%)、ST-T改变(40%)。Larsen等[24]曾对青少年癌症患者进行研究,在所有参与研究的患者中,73人接受单纯蒽环药物化疗,24人接受单纯胸部放疗,27人同时接受蒽环化疗和胸部放疗,对所有患者进行十二导联心电图和24 h心电图监测。结果发现,当与年龄相仿的健康人群对照时,三组患者的十二导联心电图和24 h心电图均出现T延长、室上型早博、室上型心动过速、室性早博、成对室性心动过速(所有P

与常规心电图相比,动态心电图能够对患者进行长达24~36 h的系统观察分析,能把患者在工作、休息、体力活动和睡眠时所发生的心电图如实地记录下来;动态心电图检查对患者活动没有影响,可以多次重复,对于放疗所致的无症状性心肌缺血和各种心律失常的心电图改变,具有潜在应用价值。许多研究证明,如果不应用动态心电图进行评估,有80%发生在日常生活中的无症状缺血事件不能被诊断。此外,动态心电图监测还可以识别心肌缺血的高危患者。应用动态心电监测有助于对胸部肿瘤放射治疗进行评估。卢军等[25]对81例行纵隔肿瘤放疗患者同时进行动态心电图检查,7例在治疗中和治疗后出现心悸气促,心电图提示窦性心动过速,2例伴发频发室性早博,其中1例伴有心包积液,1例心电图表现为T波低平。在这7例心电图异常的患者中,1例在放疗后1个月因心功能衰竭而死亡。

近年来,由于科学技术水平尤其是电子计算机技术的飞速发展,使动态心电图技术逐渐向多导联、大容量及高智能化方向发展。如今的动态心电图仪已经能准确、可靠地检测ST-T的改变,做出ST段异常改变的阵次、持续时间、总时间的分析。动态心电图有望在心脏放射性损伤的监测中发挥更重要的作用。

参 考 文 献

[1] Fajardo LF,Stewart.JR Experimental radiation-induced heart disease.I.light microscopic studies Am J Pathol,1970,59(2):299-316.

[2] Fajardo LF,Stewart JR,Cohn KE.Morphology of radiation-induced heart disease.Arch Pathol,1968,86(5):512-519.

[3] Zinzani PL,Gherlinzoni F,Piovaccari G,et al.Cardiac injury as late toxicity of mediastinal radiation therapy for Hodgkin’s disease patients.Haematologica,1996,81(2):132-137.

[4] Chello M,Mastroroberto P,Romano R,et al.Changes in the proportion of typesⅠandⅢ collagen in the left ventricular wall of patients with post-irradiative pericarditis.Cardiovasc Surg,1996,4(2):222-226.

[5] Orzan F,Brusca A,Gaita F,et al.Associated cardiac lesions in patients with radiation-induced complete heart block.Int J Cardiol,1993,39(2):151-156.

[6] Cohen SI,Bharati S,Glass J,et al.Radiotherapy as a cause of complete atrioventricular block in Hodgkin’s disease.An electrophysiological-pathological correlation.Arch Intern Med,1981,141(5):676-679.

[7] La Vecchial L.Physiologic dual chamber pacing in radiation-induced atrioventricular block.Chest,1996,110(2):580-581.

[8] Brosius FC3rd,Waller BF,Roberts WC.Radiation heart disease:Analysis of 16 young(aged 15-33 years)necropsy patients who received over 3500 rads to the heart.AM J Med,1981,70(3):519-530.

[9] Stewart JR,Fajardo LF.Radiation-induced heart disease:an update.Prog Cardiovasc Dis,1984,27(3):173-194.

[10] Veinot JP,Edwards WD.Pathology of radiation-induced heart disease:a surgical and autopsy study of 27 cases.Hum Pathol,1996,27(8):766-773.

[11] Carlson RG,Mayfield WR,Normann S,et al.Radiation-associated valvular disease.Chest,1991,99(3):538-545.

[12] Horimoto M,Igarashi K,Takenaka T,et al.Pulmonary infundibular stenosis,coronary artery disease,and aortic regurgitation caused by mediastinal radiation.Am Heart J 1993; 126(4):1002-1005.

[13] McEniery PT,Dorosti K,Schiavone WA,et al.Clinical and angiographic features of coronary artery disease after chest irradiation.Am J Cardiol,1987,60(13):1020-1024.

[14] King V,Constine LS,Clark D,et al.Symptomatic coronary artery disease after mantle irradiation for Hodgkin’s disease.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1996,36(4):881-889.

[15] Annest LS,Anderson RP,Li W,et al.Coronary artery disease following mediastinal radiation therapy.J Thorac Cardiovasc Surg,1983,85(2):257-263.

[16] Arsenian MA.Cardiovascular seuelae of therapeutic thoracic radiation.Prog Cardiovasc Dis,1991, 33(5):299-311.

[17] Lipshultz SE,Colan SD,Gelber RD,et al.Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood.N Engl J Med,1991,324(12):808-815.

[18] Pihkala J,Saarinen Um,Lundstrom U,et al.Myocardial function in children and adolescents after therapy with anthracyclines and chest irradiation.Eur J Cancer,1996,32A(1):97-103.

[19] Leonard GT,Green DM,Spangenthal EL,et al.Cardiac mortality and morbidity after treatment of Hodgkin’s disease during childhood and adolescence(Abstract).Pediatr Res,2000,47(4):46A.

[20] Shapiro CL,Hardenbergh PH,Gelman R,et al.Cardiac effects of adjuvant doxorubicin and radiation therapy in breast cancer patients.J Clin Oncol,1998,16(11):3493-3501.

[21] Tzonevska A,Tzvetkov K,Parvanova Vet,et al.99 mTc-MIBI myocardial perfusion scintigraphy for assesment of myocardial damage after radiotherapy in patients with breast cancer.J BUON,2006,11(4):505-509.

[22] 范风云,石梅.放射性心脏损伤及防护的研究进展.心脏杂志,2006,18(6):721-723.

[23] 梅审之,刘秋芳,谭丽,等.86例胸部肿瘤放射治疗心电图变化.现代肿瘤医学,2005,13(3):410-411.

[24] Larsen RL,Jakacki RI,Vetter VL,et al.Electrocardiographic changes and arrhythmias after cancer therapy in children and young adults.Am J Cardiol,1992,70(1):73-77.

[25] 卢军,蔡明伟.纵隔放射治疗对心脏的影响.四川肿瘤防治,2004,17(2):101.